Versión 1.1
Examinamos los fármacos que actúan sobre los receptores de dopamina y serotonina, utilizados para tratar psicosis, manía y depresión. Aunque históricamente se les llamó «antipsicóticos», este término resulta confuso hoy en día, ya que también se usan frecuentemente para trastornos del estado de ánimo sin clasificarse como «antidepresivos». En lugar de basarse en su indicación clínica, se adopta una nomenclatura centrada en su mecanismo de acción farmacológico.
Se revisa cómo estos fármacos, inicialmente desarrollados para la psicosis, se utilizan ahora también en el tratamiento de la manía, la depresión bipolar, y en algunos casos de depresión resistente. Además, se estudian sus propiedades farmacológicas y cómo sus diferentes interacciones con los receptores permiten adaptarlos a las necesidades específicas de cada paciente.
La actuación sobre los receptores de dopamina D2 mesolímbicos/mesostriatales provoca acciones antipsicóticas
Los fármacos utilizados en el tratamiento de la psicosis, como la esquizofrenia, actúan principalmente bloqueando los receptores de dopamina D2 en el cerebro. Este bloqueo es esencial para reducir los síntomas positivos de la enfermedad, como las alucinaciones y los delirios, que se asocian con una sobreactivación de la vía mesolímbica. La Figura 5-2A ilustra cómo, en la esquizofrenia no tratada, la sobreactivación dopaminérgica en esta vía provoca la aparición de síntomas psicóticos.
Cuando se administra un antipsicótico, este bloquea los receptores D2 en la vía mesolímbica, reduciendo la cantidad de dopamina disponible en la sinapsis (Figura 5-2B). Como resultado, los síntomas positivos disminuyen, logrando el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, este bloqueo también puede afectar otras áreas del cerebro, como la vía mesoestriatal, lo que puede generar efectos secundarios, como síntomas negativos secundarios (apatía, anhedonia). Estos síntomas imitan los negativos primarios de la enfermedad y se relacionan con la reducción de la motivación y el placer, ya que la dopamina también es crucial para las funciones de recompensa.
Evolución de los antipsicóticos. Inicialmente, los primeros fármacos antipsicóticos, como la clorpromazina, fueron descubiertos por accidente en los años 50. Aunque su mecanismo de acción no era conocido en ese momento, posteriormente se identificó que actuaban bloqueando los receptores D2 de dopamina (Figura 5-1). Este bloqueo no solo reducía los síntomas psicóticos, sino que también generaba efectos secundarios como lentitud motora y apatía, efectos denominados como neurolepsis.
Con el tiempo, se descubrió que los nuevos fármacos antipsicóticos no solo actuaban sobre la dopamina, sino también sobre los receptores de serotonina. Estos fármacos, conocidos como antagonistas de serotonina 5HT2A, o como agonistas parciales de dopamina y serotonina, ofrecen una alternativa con menos efectos secundarios en términos de neurolepsis (Figura 5-1). Algunos de estos fármacos combinan el bloqueo de D2 con el de 5HT2A o incluyen mecanismos que actúan parcialmente sobre ambos tipos de receptores, mejorando tanto los síntomas positivos como los negativos, y reduciendo los efectos adversos asociados.
La actuación sobre los receptores de dopamina D2 en las vías mesolímbicas/mesostriatales y mesocorticales provoca síntomas negativos secundarios
Síntomas negativos secundarios debidos a la actuación sobre los receptores de dopamina D2 mesolímbicos
La actuación sobre los receptores de dopamina D2 en las vías mesolímbicas y mesostriatales desempeña un papel crucial tanto en la manifestación de los síntomas positivos de la psicosis como en los efectos secundarios de los tratamientos antipsicóticos.
Relación entre dopamina y síntomas positivos. En la Figura 5-2A, se muestra cómo, en la esquizofrenia no tratada, la vía mesolímbica/mesoestriatal presenta una sobreactivación dopaminérgica, que da lugar a síntomas positivos como las alucinaciones y los delirios. Esta sobreactivación se debe a un exceso de dopamina que activa los receptores D2 en esta región, lo que contribuye a los síntomas psicóticos.
Efecto de los antagonistas D2 y síntomas secundarios. La administración de un antagonista de los receptores D2, como se ve en la Figura 5-2B, bloquea estos receptores, reduciendo la hiperactividad de la dopamina. Este bloqueo tiene un efecto terapéutico al disminuir los síntomas positivos de la esquizofrenia. Sin embargo, como consecuencia de este bloqueo en otras áreas del cerebro, especialmente en la vía mesolímbica, también se reduce la dopamina en los centros de motivación y recompensa del cerebro, como el nucleus accumbens, lo que provoca síntomas negativos secundarios como la apatía y la anhedonia (falta de placer), similares a los síntomas negativos de la esquizofrenia no tratada.
Impacto en la motivación y recompensa. El nucleus accumbens, destacado en la explicación, es conocido como el «centro del placer» del cerebro y está directamente relacionado con la motivación y las experiencias placenteras. El bloqueo de los receptores D2 en esta región, como ilustra la Figura 5-2B, puede dejar a los pacientes con una falta de motivación e interés por las actividades que normalmente producirían placer, contribuyendo a la aparición de síntomas negativos inducidos por el tratamiento, que a menudo se conocen como síndrome de déficit inducido por neurolépticos.
Alternativas y tratamiento. Para tratar estos síntomas negativos secundarios, una opción es reducir la dosis del antagonista D2 o cambiar a un fármaco que bloquee los receptores D2 de manera más tolerable. También se están investigando nuevos tratamientos, como los agonistas parciales de dopamina D3 o los antagonistas de serotonina 5HT2A, que podrían ofrecer un mejor perfil de tratamiento para los síntomas negativos sin los efectos adversos de los bloqueadores D2 tradicionales.
En resumen, mientras que los fármacos que actúan sobre los receptores D2 son efectivos para reducir los síntomas positivos de la psicosis, pueden generar efectos secundarios indeseados, como la apatía y la anhedonia, que dificultan la calidad de vida del paciente y su adherencia al tratamiento.
Síntomas negativos secundarios debidos a la actuación sobre los receptores de dopamina D2 mesocorticales
La vía dopaminérgica mesocortical es crucial en la regulación de las funciones cognitivas y emocionales. En el contexto de la esquizofrenia, esta vía tiende a estar hipoactiva, lo que contribuye a la aparición de síntomas negativos (como la apatía y la anhedonia) y síntomas cognitivos (como problemas de atención y memoria) en los pacientes.
Vía mesocortical en esquizofrenia no tratada. Como se observa en la Figura 5-3A, en la esquizofrenia no tratada, la vía dopaminérgica mesocortical presenta una actividad reducida. Esta hipoactividad afecta dos áreas clave del córtex prefrontal:
- Córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL), relacionado con las funciones cognitivas, como la planificación y la memoria de trabajo.
- Córtex prefrontal ventromedial (CPFVM), asociado con la regulación de los afectos o emociones.
Esta deficiencia en la dopamina de la vía mesocortical se manifiesta en los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia, que incluyen apatía, falta de motivación, y aplanamiento emocional.
Impacto de los antagonistas/agonistas parciales D2. Cuando se administran antagonistas o agonistas parciales D2 (Figura 5-3B), que son fármacos comúnmente utilizados para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia (como las alucinaciones y delirios), estos fármacos también pueden bloquear los receptores D2 en la vía mesocortical, donde la dopamina ya es deficitaria. Esta acción puede empeorar los síntomas negativos y cognitivos preexistentes.
- En el CPFDL, el bloqueo adicional de los receptores D2 puede agravar los síntomas cognitivos, dificultando aún más funciones como la memoria y la atención.
- En el CPFVM, este bloqueo puede exacerbar los síntomas afectivos, haciendo que los pacientes se sientan más distantes emocionalmente y menos motivados.
El resultado de esta intervención farmacológica es un empeoramiento de los síntomas negativos y cognitivos, que son más difíciles de tratar con los antipsicóticos tradicionales. Esto refleja un «coste terapéutico»: aunque los antagonistas D2 pueden reducir los síntomas psicóticos positivos, pueden empeorar los síntomas asociados a la baja dopamina en la vía mesocortical.
Conclusión. La administración de fármacos que bloquean los receptores D2 en la vía mesocortical tiene el riesgo de empeorar los síntomas negativos y cognitivos en los pacientes con esquizofrenia. Esto subraya la necesidad de desarrollar tratamientos que tengan en cuenta no solo la reducción de los síntomas positivos, sino también el impacto en las funciones cognitivas y emocionales, áreas que dependen en gran medida de la actividad dopaminérgica mesocortical.
La actuación sobre los receptores de dopamina D2 tuberoinfundibulares provoca un aumento de la prolactina
La vía dopaminérgica tuberoinfundibular es crucial para regular los niveles de prolactina, una hormona que controla la producción de leche y afecta otros aspectos reproductivos. En condiciones normales, la dopamina actúa como un inhibidor de la liberación de prolactina. Sin embargo, cuando se administran antagonistas de los receptores D2, como ocurre con los fármacos antipsicóticos, estos bloquean la acción de la dopamina en esta vía, lo que provoca un aumento de los niveles de prolactina en sangre, una condición conocida como hiperprolactinemia.
Vía tuberoinfundibular en esquizofrenia no tratada. En la Figura 5-4A, se muestra que en un paciente con esquizofrenia no tratada, los niveles de dopamina en la vía tuberoinfundibular son normales. Esto mantiene controlados los niveles de prolactina dentro de rangos fisiológicos normales, lo que no provoca efectos secundarios relacionados.
Efecto del antagonismo de los receptores D2. En la Figura 5-4B, se observa que al administrar un antagonista D2, el bloqueo de los receptores D2 impide la acción inhibidora de la dopamina sobre la hipófisis. Como resultado, los niveles de prolactina aumentan significativamente, lo que puede provocar varios efectos secundarios indeseables:
- Galactorrea: Secreciones anormales de leche en personas de ambos sexos.
- Amenorrea: Irregularidad o ausencia de los ciclos menstruales en mujeres.
- Ginecomastia: Crecimiento anormal de los pechos tanto en hombres como en mujeres.
Este aumento de los niveles de prolactina no solo tiene efectos visibles, como la galactorrea o la ginecomastia, sino que también puede tener implicaciones más profundas, como la interferencia con la fertilidad en mujeres, especialmente debido a la amenorrea. En el largo plazo, la hiperprolactinemia también podría llevar a una desmineralización ósea más rápida, aumentando el riesgo de osteoporosis, sobre todo en mujeres posmenopáusicas que no reciben tratamiento hormonal.
Otros posibles efectos. Además de los síntomas más conocidos, se ha sugerido que niveles elevados de prolactina podrían estar relacionados con otros problemas de salud, aunque el vínculo no es completamente claro. Estos incluyen:
- Disfunción sexual, que puede manifestarse en una disminución del deseo sexual o en dificultades para mantener relaciones satisfactorias.
- Aumento de peso, aunque no está completamente establecido si la prolactina es la principal responsable de este efecto.
Conclusión. El bloqueo de los receptores D2 en la vía tuberoinfundibular por antagonistas dopaminérgicos provoca un aumento significativo de los niveles de prolactina, lo que puede desencadenar una serie de efectos secundarios, como galactorrea, ginecomastia, amenorrea y posible pérdida de densidad ósea. Estos efectos subrayan la importancia de considerar cuidadosamente los riesgos asociados con la hiperprolactinemia en el tratamiento con fármacos antipsicóticos, especialmente en pacientes de mayor riesgo, como mujeres jóvenes o posmenopáusicas.
La actuación sobre los receptores de dopamina D2 nigroestriatales provoca efectos secundarios motores
Los efectos secundarios motores relacionados con los fármacos antipsicóticos son causados principalmente por el bloqueo de los receptores D2 en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Esta vía es responsable del control motor y se ve afectada cuando se administran antagonistas D2 o agonistas parciales D2 para tratar trastornos psicóticos.
Efectos agudos: Parkinsonismo inducido por fármacos. En la Figura 5-5A, podemos ver que en la esquizofrenia no tratada, la actividad en la vía nigroestriatal es normal, lo que permite el control motor adecuado. Sin embargo, en la Figura 5-5B, se muestra cómo el bloqueo de los receptores D2 en esta vía, causado por el tratamiento con antagonistas/agonistas parciales D2, interfiere en el control motor, imitando los síntomas del Parkinsonismo inducido por fármacos (PIF). Esta condición incluye síntomas como:
- Temblor.
- Rigidez muscular.
- Bradicinesia (lentitud de movimientos).
- Acinesia (pérdida o falta de movimiento).
El PIF es uno de los efectos secundarios más comunes y ocurre porque la vía nigroestriatal es la misma que se ve afectada en la enfermedad de Parkinson, donde la pérdida de dopamina provoca síntomas motores similares. Este tipo de efectos secundarios pueden presentarse poco después de iniciar el tratamiento y pueden ser revertidos si se ajusta o modifica la medicación.
Acatisia y distonía. Además del parkinsonismo inducido por fármacos, el bloqueo agudo de los receptores D2 en la vía nigroestriatal también puede causar otros efectos motores, como:
- Acatisia: una sensación de inquietud motora que lleva al paciente a estar en constante movimiento, como se ilustra en la Figura 5-5B.
- Distonía: contracciones involuntarias y dolorosas de los músculos que provocan torsiones anormales del cuerpo o extremidades.
Ambas condiciones son ejemplos de los diversos efectos motores que pueden surgir con la administración aguda de antagonistas D2, y a menudo son agrupados de manera imprecisa bajo el término «síntomas extrapiramidales» (SEP), aunque cada uno tiene características clínicas y tratamientos específicos.
Efectos crónicos: Discinesia tardía. Otro efecto motor grave, pero de aparición más tardía, es la discinesia tardía (DT), que aparece después de meses o años de tratamiento crónico con bloqueadores D2. En la Figura 5-6, se ilustra cómo el bloqueo prolongado de los receptores D2 puede causar una regulación al alza de estos receptores, lo que lleva a un exceso de movimiento involuntario.
La discinesia tardía se caracteriza por:
- Movimientos involuntarios de la cara, como muecas o protrusiones de la lengua.
- Movimientos espasmódicos o rápidos en las extremidades.
- Comportamientos similares a los movimientos coreiformes (como un baile).
A diferencia del PIF, que ocurre de manera temprana y puede ser revertido, la discinesia tardía es una condición crónica y a menudo irreversible, lo que la convierte en uno de los efectos secundarios más temidos del uso prolongado de antagonistas D2.
Importancia de la diferenciación. Es crucial distinguir entre los diferentes tipos de efectos motores (PIF, acatisia, distonía, y discinesia tardía) debido a que cada uno tiene un tratamiento específico. Por ejemplo, los medicamentos que pueden aliviar el PIF no son efectivos para la discinesia tardía, y viceversa. El tratamiento inadecuado de estos efectos secundarios es una de las principales razones por las que los pacientes con esquizofrenia dejan de tomar su medicación.
Conclusión. El bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriatal es responsable de una serie de efectos secundarios motores que pueden ser graves y reducir significativamente la calidad de vida de los pacientes. Estos efectos varían desde el parkinsonismo inducido por fármacos y la acatisia, hasta la discinesia tardía. Es fundamental identificar correctamente cada uno de estos efectos y tratarlos de manera adecuada para mejorar la adherencia al tratamiento y minimizar los efectos adversos.
Parkinsonismo inducido por fármacos
El parkinsonismo inducido por fármacos (PIF) es un efecto secundario motor común causado por los antipsicóticos que bloquean los receptores D2 de dopamina en la vía nigroestriatal. El PIF se caracteriza por síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson, como temblores, rigidez muscular, bradicinesia (lentitud de movimientos) y acinesia (pérdida de movimiento). A continuación, las imágenes proporcionadas ayudan a explicar el mecanismo subyacente y cómo los anticolinérgicos se utilizan para tratar este efecto secundario.
Relación dopamina-acetilcolina en el estriado. En condiciones normales, existe un equilibrio entre los sistemas de dopamina (DA) y acetilcolina (ACh) en el estriado, que es esencial para el control motor, como se muestra en la Figura 5-7A. Las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriatal inhiben la liberación de acetilcolina a través de su acción sobre los receptores D2 en las interneuronas colinérgicas. Cuando la dopamina se une a estos receptores, se suprime la actividad de la acetilcolina, lo que mantiene el equilibrio motor adecuado.
Mecanismo del PIF. Cuando se administran antagonistas de los receptores D2, como se muestra en la Figura 5-7B, el bloqueo de estos receptores impide que la dopamina inhiba la liberación de acetilcolina. Esto provoca un aumento de la liberación de ACh en las neuronas colinérgicas, lo que lleva a una sobreestimulación de los receptores muscarínicos postsinápticos (M1) en las neuronas GABAérgicas del estriado. Este desequilibrio entre la dopamina y la acetilcolina es lo que causa los síntomas motores del PIF, como la rigidez muscular y la bradicinesia.
Uso de anticolinérgicos en el tratamiento del PIF. Para contrarrestar el aumento de acetilcolina, se utilizan fármacos anticolinérgicos, como se ve en la Figura 5-7C. Los anticolinérgicos bloquean los receptores muscarínicos M1 en las neuronas GABAérgicas del estriado, lo que ayuda a restablecer el equilibrio entre dopamina y acetilcolina, reduciendo los síntomas del PIF.
- Anticolinérgicos como la benztropina o el biperideno se utilizan comúnmente en la práctica clínica para aliviar los síntomas del PIF. Sin embargo, estos fármacos pueden tener efectos secundarios significativos, tanto periféricos (sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento) como centrales (somnolencia, problemas cognitivos y de memoria).
Limitaciones de los anticolinérgicos. Aunque los anticolinérgicos pueden ser útiles para reducir los síntomas motores, es importante tener en cuenta los riesgos asociados. En muchos pacientes, el uso prolongado de estos medicamentos puede llevar a deterioro cognitivo o íleo paralítico, una condición potencialmente grave que implica una disminución de la motilidad intestinal.
Alternativas al tratamiento del PIF. Debido a los problemas asociados con los anticolinérgicos, los clínicos suelen buscar alternativas para manejar el PIF:
- Cambio de antipsicótico: El uso de antipsicóticos que tengan menos afinidad por los receptores D2 o aquellos que incluyan un componente serotoninérgico pueden reducir el riesgo de PIF.
- Amantadina: Un fármaco que no tiene propiedades anticolinérgicas, pero que se ha demostrado útil para reducir los síntomas del PIF. Se cree que la amantadina actúa como un antagonista de los receptores de glutamato NMDA, lo que afecta las vías motoras estriatales directas e indirectas, mejorando la función motora. También se ha utilizado en algunos casos para tratar la discinesia tardía (DT) y las discinesias inducidas por levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson.
Conclusión. El parkinsonismo inducido por fármacos (PIF) es una complicación común del tratamiento con antipsicóticos, causada por el bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriatal. Este bloqueo provoca un desequilibrio entre la dopamina y la acetilcolina, lo que lleva a la aparición de síntomas motores como la rigidez, el temblor y la lentitud de movimiento. Aunque los anticolinérgicos pueden ser eficaces para tratar estos síntomas, su uso debe ser monitoreado cuidadosamente debido a sus efectos secundarios. Las alternativas como la amantadina o el cambio de antipsicóticos pueden ofrecer opciones más seguras para algunos pacientes.
Distonía aguda inducida por fármacos
La distonía aguda inducida por fármacos es un efecto secundario motor grave y aterrador, causado generalmente por la administración de bloqueadores D2, como los antipsicóticos. Esta condición suele aparecer después de la primera exposición al medicamento y se caracteriza por espasmos musculares involuntarios y dolorosos que afectan a varias partes del cuerpo, como la cara, cuello, tronco, extremidades o ojos.
Mecanismo de la distonía. El origen de la distonía aguda radica en el desequilibrio entre los sistemas de dopamina y acetilcolina en el estriado, como se ilustra en las Figuras 5-7A, 5-7B y 5-7C. En condiciones normales, existe una relación recíproca entre la dopamina y la acetilcolina en el control de los movimientos:
- Figura 5-7A: Cuando la dopamina se une a los receptores D2 en las interneuronas colinérgicas del estriado, inhibe la liberación de acetilcolina (ACh), lo que ayuda a mantener el equilibrio motor.
- Figura 5-7B: Cuando se administra un bloqueador D2, la dopamina ya no puede inhibir la liberación de acetilcolina. Esto provoca un aumento de la liberación de ACh, lo que lleva a una hiperactividad colinérgica que desencadena los espasmos musculares característicos de la distonía.
- Figura 5-7C: Para contrarrestar este aumento de acetilcolina, se utilizan fármacos anticolinérgicos, que bloquean los receptores muscarínicos (M1) en las neuronas GABAérgicas del estriado, restaurando parcialmente el equilibrio entre dopamina y acetilcolina y aliviando los síntomas de distonía.
Tratamiento de la distonía aguda. El tratamiento más efectivo para la distonía aguda inducida por fármacos es la administración de anticolinérgicos, que actúan rápidamente bloqueando la acción excesiva de la acetilcolina. Una inyección intramuscular de un anticolinérgico, como la benztropina o el biperideno, suele ser efectiva en 20 minutos, resolviendo la distonía y aliviando los espasmos musculares.
Distonía tardía. Es importante diferenciar la distonía aguda de la distonía tardía, una manifestación más crónica y relacionada con el uso prolongado de bloqueadores D2, similar a la discinesia tardía (DT). La distonía tardía aparece después de meses o años de tratamiento crónico y no responde bien a los anticolinérgicos. De hecho, los anticolinérgicos pueden empeorar los síntomas de distonía tardía, por lo que el tratamiento debe ser similar al que se usa para la DT, incluyendo opciones como la valbenazina o deutetrabenazina.
Conclusión. La distonía aguda inducida por fármacos es un trastorno motor grave pero tratable, causado por el desequilibrio entre la dopamina y la acetilcolina en el sistema nervioso motor. Los anticolinérgicos son altamente efectivos para aliviar los espasmos musculares dolorosos y restablecer el equilibrio químico en el cerebro. Sin embargo, en casos de distonía tardía, los anticolinérgicos no son efectivos y pueden agravar los síntomas, lo que requiere un tratamiento más especializado.
Acatisia
La acatisia es un efecto secundario motor caracterizado por una inquietud motora intensa, que suele aparecer tras el tratamiento con antipsicóticos que bloquean los receptores D2 de dopamina. Se manifiesta tanto a nivel subjetivo como objetivo, y puede ser difícil de distinguir de la agitación propia de ciertos trastornos psiquiátricos.
Síntomas subjetivos y objetivos:
- Subjetivamente: Los pacientes experimentan una sensación interna de inquietud, acompañada de malestar mental o disforia. Este malestar lleva a una fuerte necesidad de moverse para aliviar la incomodidad.
- Objetivamente: Se observan movimientos inquietos, especialmente en las extremidades inferiores. Los pacientes pueden:
- Balancearse de un pie a otro.
- Caminar o marchar en el mismo lugar.
- Pasearse constantemente.
Estos movimientos repetitivos pueden parecer parte de un trastorno psiquiátrico subyacente, lo que a veces hace que la acatisia inducida por fármacos sea difícil de diferenciar de los síntomas propios de la enfermedad mental tratada.
Tratamiento de la acatisia. A diferencia de otros efectos motores, como el parkinsonismo inducido por fármacos, la acatisia no responde bien a los anticolinérgicos. En su lugar, los tratamientos más efectivos incluyen:
- Bloqueadores β-adrenérgicos: Como el propranolol, que ayuda a reducir los síntomas motores.
- Benzodiazepinas: Fármacos como el clonazepam o el diazepam que tienen un efecto relajante y ansiolítico.
- Antagonistas del receptor de serotonina 5HT2A: Estos también pueden ser útiles para reducir la inquietud motora.
Conclusión. La acatisia es un efecto secundario molesto que puede generar gran malestar físico y emocional en los pacientes. Es fundamental que los profesionales de la salud sean capaces de identificar esta condición para ofrecer el tratamiento adecuado, ya que no responde bien a los anticolinérgicos y requiere un manejo específico con bloqueadores β-adrenérgicos, benzodiazepinas o antagonistas de serotonina.
Síndrome neuroléptico maligno
El síndrome neuroléptico maligno (SNM) es una complicación rara pero potencialmente fatal del tratamiento con antipsicóticos que bloquean los receptores D2 en la vía nigroestriatal. Aunque es poco frecuente, el SNM es una emergencia médica grave que requiere una intervención inmediata para evitar consecuencias letales.
Síntomas del síndrome neuroléptico maligno. El SNM se caracteriza por una combinación de síntomas graves, que incluyen:
- Rigidez muscular extrema: La rigidez es uno de los signos más destacados y puede ser tan intensa que lleva a la inmovilidad.
- Fiebre alta: Las temperaturas corporales pueden elevarse significativamente, lo que contribuye al deterioro general del paciente.
- Inestabilidad autonómica: Incluye fluctuaciones en la presión arterial, frecuencia cardíaca y respiración.
- Alteración del estado mental: El paciente puede experimentar confusión, delirio, y en los casos más graves, entrar en coma.
- Rabdomiólisis: La rigidez extrema y el daño muscular pueden llevar a la descomposición del tejido muscular, lo que puede resultar en daño renal.
Causas y teorías. El SNM generalmente ocurre tras el uso de antipsicóticos que bloquean los receptores D2 de dopamina. Aunque el mecanismo exacto no se comprende completamente, existen dos teorías principales:
- Algunos consideran que es una forma extrema del parkinsonismo inducido por fármacos (PIF), causado por un bloqueo intenso de los receptores D2 en las vías motoras.
- Otros proponen que el SNM es una complicación tóxica de los bloqueadores D2, que afecta no solo a las neuronas, sino también a las membranas celulares de los músculos, lo que contribuye a la rigidez muscular y otros síntomas.
Tratamiento del síndrome neuroléptico maligno. El SNM es una emergencia médica que requiere intervención inmediata. Las principales acciones incluyen:
- Retirar inmediatamente el antipsicótico u otro bloqueador D2 responsable del síndrome.
- Administración de agentes relajantes musculares, como el dantroleno, para reducir la rigidez muscular.
- Uso de agonistas dopaminérgicos, como la bromocriptina, que pueden ayudar a restablecer la actividad dopaminérgica en el cerebro.
- Tratamiento médico de apoyo para mantener las funciones vitales, como la hidratación adecuada y el control de la temperatura corporal, y prevenir complicaciones graves como el fallo renal.
Pronóstico. Con un tratamiento adecuado y rápido, el pronóstico del SNM puede ser positivo. Sin embargo, si no se trata rápidamente, el síndrome puede llevar a complicaciones graves como el fallo orgánico, coma e incluso la muerte.
Conclusión. El síndrome neuroléptico maligno es una complicación rara pero potencialmente mortal del tratamiento con bloqueadores D2, que se caracteriza por rigidez muscular extrema, fiebre alta y alteraciones autonómicas. Es crucial reconocer los síntomas temprano y actuar de inmediato retirando el antipsicótico, administrando relajantes musculares y proporcionando atención médica de apoyo.
Fármacos que actúan sobre los receptores de dopamina D2: Antipsicóticos de 1ª Generación o convencionales
La explicación detallada de los fármacos antipsicóticos de primera generación (también llamados convencionales) y sus acciones sobre los receptores de dopamina D2, junto con las implicaciones en términos de efectos secundarios, permite comprender su complejidad. Vamos a integrar esa información junto con las imágenes para elaborar un texto pedagógico.
Antipsicóticos de Primera Generación y su Mecanismo de Acción. Los fármacos antipsicóticos de primera generación, o antipsicóticos convencionales, se caracterizan por su acción antagonista sobre los receptores de dopamina D2. La Tabla 5-1 muestra una lista de los antipsicóticos de este grupo, que incluyen fármacos como la clorpromazina y el haloperidol, entre otros. Estos medicamentos fueron los primeros en ser utilizados para tratar la psicosis, como la esquizofrenia, y aunque se utilizan menos hoy en día en comparación con los antipsicóticos de segunda generación, siguen siendo efectivos en ciertos casos resistentes al tratamiento.
Notas adicionales:
- Potencia: Hace referencia a la capacidad del fármaco para antagonizar los receptores de dopamina D2 y su relación con los efectos terapéuticos y secundarios.
- Depot: Forma de administración inyectable de acción prolongada.
- Intervalo QT: Algunos de estos fármacos tienen problemas de prolongación del intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias cardíacas.
Nombre Genérico | Nombre Comercial | Comentario |
---|---|---|
Clorpromazina | Torazina | Baja potencia |
Ciamemacina | Tercian | Popular en Francia; no disponible en EE. UU. |
Flupentixol | Depixol | Depot; no disponible en EE. UU. |
Flufenacina | Prolixin | Alta potencia; depot |
Haloperidol | Haldol | Alta potencia; depot |
Loxapina | Loxitan | Media potencia |
Mesoridazina | Serentil | Baja potencia; problemas de intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc); retirado |
Perfenazina | Trilafon | Alta potencia |
Pimozida | Orap | Alta potencia; Síndrome de Tourette; problemas de intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc); segunda línea |
Pipotiazina | Piportil | Depot; no disponible en EE. UU. |
Sulpirida | Dolmatil | No disponible en EE. UU. |
Tioridazina | Mellaril | Baja potencia; problemas de intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc); segunda línea |
Tiotixeno | Navane | Alta potencia |
Trifluoperazina | Stelazina | Alta potencia |
Zuclopentixol | Clopixol | Depot; no disponible en EE. UU. |
Bloqueo de los Receptores D2 y Efectos Terapéuticos. El principal efecto terapéutico de los antagonistas D2 es su capacidad para reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia, como los delirios y las alucinaciones. Esto se debe a su capacidad de bloquear los receptores de dopamina D2 en el sistema mesolímbico, lo que disminuye la actividad dopaminérgica excesiva, como se ha explicado en otros temas sobre los circuitos de la esquizofrenia.
Efectos Secundarios Asociados al Bloqueo de Receptores. Sin embargo, el bloqueo de los receptores D2 también está asociado a una serie de efectos secundarios significativos. Al actuar en otras vías dopaminérgicas y en otros tipos de receptores (colinérgicos, histamínicos y adrenérgicos), estos fármacos pueden provocar efectos no deseados.
- Antagonismo Muscarínico (M1): El bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos, como se muestra en la Figura 5-8, está relacionado con efectos secundarios como la sequedad bucal, el estreñimiento, la visión borrosa y la disfunción cognitiva (problemas de memoria y atención). También puede producir somnolencia.
- Antagonismo Histamínico (H1): En la Figura 5-13A, vemos que el bloqueo de los receptores de histamina H1 puede conducir a un aumento de peso y sedación. Este efecto es común en los antipsicóticos más sedantes, como la clorpromazina, que tiene una acción antihistamínica fuerte.
- Antagonismo Adrenérgico (α1): El bloqueo de los receptores α1-adrenérgicos, como en la Figura 5-13B, puede causar hipotensión ortostática (bajada de tensión arterial al levantarse), lo que provoca mareos y somnolencia.
Sedación y Diferencias entre Fármacos. En la Figura 5-14, se muestra cómo la acetilcolina (ACh), la histamina (HA) y la noradrenalina (NA) están implicadas en los circuitos de activación cortical. El bloqueo de varios de estos sistemas simultáneamente puede causar sedación excesiva. Algunos antipsicóticos de primera generación, como la clorpromazina, son especialmente sedantes debido a su capacidad de bloquear receptores en las tres vías: muscarínica, histamínica y adrenérgica.
La Figura 5-14 muestra cómo los neurotransmisores acetilcolina (ACh), histamina (HA) y noradrenalina (NA) participan en las vías de excitación cortical que conectan diferentes centros cerebrales clave, incluyendo el tálamo (T), el hipotálamo (Hp), el cerebro anterior basal (PB) y el córtex. Estas conexiones son fundamentales para mantener la activación y el estado de alerta en el sistema nervioso central.
En la imagen se puede observar cómo estos neurotransmisores regulan la excitación cortical a través de diferentes vías:
- Acetilcolina (ACh): Juega un papel esencial en la modulación de la atención y el aprendizaje. Su antagonismo en los receptores muscarínicos M1 está relacionado con efectos sedantes.
- Histamina (HA): Es clave para la regulación del estado de vigilia. El bloqueo de los receptores histamínicos H1 también tiene efectos sedantes, contribuyendo a la somnolencia.
- Noradrenalina (NA): Está implicada en la regulación de la alerta y el estrés. El antagonismo de los receptores alfa-1 adrenérgicos puede generar sedación, hipotensión y mareos, al reducir la actividad del sistema simpático.
Aplicaciones clínicas:
- Antagonismo de los receptores M1, H1 y alfa-1: Los fármacos que actúan bloqueando estos receptores pueden tener efectos sedantes. Este tipo de acción farmacológica se utiliza en situaciones donde es necesario disminuir la excitación cortical, como en trastornos del sueño o en el manejo de la ansiedad y la agitación psicomotriz.
Por otro lado, fármacos como el haloperidol, aunque son muy efectivos para reducir los síntomas psicóticos, tienen menos actividad anticolinérgica o antihistamínica, lo que los hace menos sedantes, pero más propensos a causar parkinsonismo inducido por fármacos (PIF), ya que su capacidad para bloquear los receptores D2 es mayor y no están contrarrestados por la actividad anticolinérgica.
Consideraciones Clínicas y Selección del Tratamiento. La selección del antipsicótico adecuado depende de un equilibrio entre los efectos terapéuticos deseados y los efectos secundarios. Los fármacos con fuertes acciones anticolinérgicas, como la clorpromazina, tienen menos riesgo de causar PIF, pero son más sedantes y pueden causar estreñimiento grave y otros efectos anticolinérgicos. Los antipsicóticos como el haloperidol, que tienen poca actividad anticolinérgica, tienen más probabilidades de causar trastornos motores, como el PIF, pero son menos sedantes.
En resumen, los antagonistas D2 de primera generación tienen perfiles de efectos secundarios diversos debido a su acción sobre múltiples sistemas de neurotransmisores. La elección del fármaco debe considerar tanto la necesidad de reducir los síntomas psicóticos como la minimización de los efectos secundarios asociados.
Antipsicóticos de 2ª Generación o atípicos
Fármacos que actúan sobre los receptores de serotonina 2A con o sin actuación simultánea sobre los receptores de dopamina D2
La evolución en el tratamiento de la psicosis ha llevado al desarrollo de fármacos que combinan el antagonismo de los receptores de dopamina D2 con el antagonismo de los receptores de serotonina 5HT2A. Estos fármacos, conocidos como antipsicóticos de segunda generación o atípicos, se han introducido con el objetivo de mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios, especialmente los motores, asociados a los antagonistas D2 de primera generación.
Espectro de Agonismo y Antagonismo. La Figura 5-15 representa el espectro de acción de los fármacos para tratar la psicosis, mostrando dónde se sitúan en términos de sus propiedades agonistas o antagonistas:
- Agonistas Parciales D2: Los agonistas parciales de dopamina D2 tienen un efecto más moderado, actuando como estabilizadores de la dopamina en vez de bloqueadores completos. Son útiles tanto en la psicosis como en la enfermedad de Parkinson, pues evitan la sobreinhibición de la dopamina, que puede causar efectos secundarios motores.
- Antagonistas D2: Los antagonistas completos de dopamina D2 son efectivos para reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia (como delirios y alucinaciones), pero también pueden provocar efectos secundarios como parkinsonismo inducido por fármacos (PIF), debido a la supresión excesiva de la dopamina en el sistema nigroestriatal.
- Antagonistas 5HT2A / Agonistas Inversos: Algunos estudios sugieren que los fármacos que actúan como antagonistas de los receptores de serotonina 5HT2A son en realidad agonistas inversos, lo que podría explicar su capacidad para mejorar tanto los síntomas positivos como negativos de la psicosis y reducir los efectos secundarios motores. Al modular el sistema serotoninérgico, estos fármacos pueden reducir los efectos negativos del bloqueo D2 y mejorar la tolerabilidad.
Los medicamentos que se utilizan para tratar la psicosis funcionan de maneras diferentes, y podemos imaginar que se encuentran en una especie de «escala». En un extremo de esta escala, tenemos los medicamentos que actúan casi como apagadores («antagonistas»), deteniendo el efecto de ciertas sustancias en el cerebro, como la dopamina. En el otro extremo, tenemos medicamentos que actúan como «encendedores» («agonistas»), activando esos efectos.
Si un medicamento activa demasiado los receptores de dopamina (agonistas fuertes), puede empeorar los síntomas psicóticos y no será útil para tratar la psicosis, aunque sí podría servir para enfermedades como el Parkinson. Sin embargo, los medicamentos que están más cerca de actuar como apagadores o que solo activan un poco (agonistas parciales) suelen ser los más adecuados para tratar la psicosis.
Además, muchos medicamentos para la psicosis también bloquean la serotonina (otra sustancia importante en el cerebro) al unirse a los receptores llamados 5HT2A, y algunos estudios creen que, en lugar de solo bloquearla, podrían actuar invirtiendo su efecto, pero esto aún no se comprende bien. Estos medicamentos, que bloquean parcialmente tanto la dopamina como la serotonina, pueden ser útiles porque ayudan a controlar los síntomas sin tantos efectos secundarios.
Beneficios Clínicos del Antagonismo 5HT2A:
- Mejora de los síntomas positivos: Los estudios clínicos demuestran que el antagonismo de los receptores 5HT2A mejora la eficacia del bloqueo D2, reduciendo los síntomas psicóticos sin necesidad de bloquear completamente los receptores D2. Esto se traduce en un tratamiento más efectivo con menos efectos secundarios.
- Reducción de los efectos secundarios motores: El antagonismo de los receptores 5HT2A reduce los efectos secundarios motores, como el PIF, al permitir una liberación moderada de dopamina en las vías motoras, lo que equilibra la inhibición del antagonismo D2.
- Disminución de la hiperprolactinemia: Al combinar el antagonismo 5HT2A con D2, se puede reducir la elevación de los niveles de prolactina, una complicación común del bloqueo D2 que puede causar galactorrea, ginecomastia y otros problemas hormonales.
Aplicaciones Terapéuticas:
- Esquizofrenia: Los antagonistas 5HT2A son particularmente efectivos para tratar los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. El antagonismo serotoninérgico mejora la liberación de dopamina en ciertas áreas del cerebro, contrarrestando algunos de los efectos indeseados del antagonismo D2, como la anhedonia y la apatía.
- Psicosis en Parkinson y Demencia: En pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia, el antagonismo 5HT2A puede ser suficiente para controlar los síntomas psicóticos, evitando los efectos secundarios motores graves que conlleva el bloqueo D2.
Conclusión. El desarrollo de fármacos que combinan el antagonismo D2 con el 5HT2A representa un avance importante en el tratamiento de la psicosis. Estos fármacos no solo mejoran la eficacia terapéutica, sino que también reducen los efectos secundarios motores y hormonales. La clave de su éxito radica en la capacidad de los antagonistas 5HT2A para modular los efectos del antagonismo D2, permitiendo un tratamiento más equilibrado y mejor tolerado por los pacientes.a eficacia de los antipsicóticos, y la selección adecuada del fármaco depende del equilibrio entre los efectos deseados y los secundarios.
Regulación de la liberación de dopamina por el receptor SHT2A
La regulación de la liberación de dopamina por los receptores 5HT2A es clave para tratar la psicosis y reducir los efectos secundarios motores. Los receptores 5HT2A se encuentran en neuronas específicas de glutamato que controlan tres vías dopaminérgicas diferentes. Bloquear estos receptores puede ayudar a equilibrar la actividad de la dopamina en diferentes áreas del cerebro, lo que reduce los síntomas positivos de la psicosis y los efectos secundarios como el parkinsonismo inducido por fármacos (PIF).
- Primera vía: Estriado emocional y síntomas positivos de la psicosis (Figura 5-16A)
Las neuronas de glutamato conectadas a los receptores 5HT2A se proyectan al estriado emocional. Aquí, la liberación excesiva de dopamina puede causar síntomas positivos como alucinaciones y delirios. Al bloquear los receptores 5HT2A con antagonistas, se reduce la liberación de dopamina en esta área, disminuyendo los síntomas psicóticos (Figura 5-17A). - Segunda vía: Estriado motor y efectos secundarios motores (Figura 5-16B)
Otra población de neuronas glutamatérgicas regula la liberación de dopamina en el estriado motor, donde el bloqueo excesivo de los receptores D2 provoca efectos motores no deseados, como el PIF. Al bloquear los receptores 5HT2A en esta vía, se aumenta la liberación de dopamina en el estriado motor, lo que ayuda a reducir los efectos motores secundarios del tratamiento (Figura 5-17B). - Tercera vía: Corteza prefrontal y síntomas negativos/cognitivos (Figura 5-16C)
Las neuronas glutamatérgicas que inervan el córtex prefrontal están vinculadas a los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. El bloqueo de los receptores 5HT2A en esta vía puede aumentar la liberación de dopamina en la corteza prefrontal, lo que mejora síntomas como el embotamiento emocional y la falta de motivación (Figura 5-17C).
Estas acciones hacen que los antagonistas de 5HT2A sean clave no solo para tratar los síntomas psicóticos, sino también para mejorar la calidad de vida al reducir los efectos secundarios motores y mejorar los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
¿Cómo reducen las acciones de los antagonistas SHT2A la hiperprolactinemia?
Los fármacos antagonistas 5HT2A pueden reducir la hiperprolactinemia causada por los antagonistas D2 gracias a su capacidad para bloquear los receptores de serotonina y, de este modo, contrarrestar los efectos en la liberación de prolactina. El lactotrofo hipofisario es la célula que regula la secreción de prolactina, y tanto la dopamina como la serotonina juegan un papel crucial en su control.
En condiciones normales, la dopamina se une a los receptores D2 en el lactotrofo e inhibe la liberación de prolactina, como se muestra en la Figura 5-18A. Este mecanismo garantiza que los niveles de prolactina se mantengan bajos. Sin embargo, cuando un antagonista D2 bloquea estos receptores, la dopamina ya no puede ejercer su efecto inhibidor y, por lo tanto, la prolactina se libera en mayor cantidad, lo que causa un aumento en los niveles de prolactina en sangre (ver Figura 5-18C).
Por otro lado, la serotonina actúa de manera opuesta. A través de los receptores 5HT2A, la serotonina promueve la liberación de prolactina, como se puede ver en la Figura 5-18B. Cuando los receptores de serotonina 5HT2A son bloqueados por un antagonista, se interrumpe la estimulación de la serotonina sobre la liberación de prolactina.
En el caso de un fármaco que actúe bloqueando ambos tipos de receptores, D2 y 5HT2A, se observa un equilibrio. Al bloquear tanto el receptor D2 como el 5HT2A (ver Figura 5-18D), se inhiben ambas vías de regulación, lo que puede mitigar el aumento de prolactina que normalmente resultaría del bloqueo exclusivo de los receptores D2. De esta manera, los fármacos que combinan antagonismo de D2 con 5HT2A pueden reducir los riesgos de hiperprolactinemia.
Sin embargo, en la práctica, no todos los antagonistas de 5HT2A/D2 son igualmente efectivos para controlar la liberación de prolactina, ya que las propiedades adicionales de algunos fármacos pueden influir en este mecanismo.
Fármacos dirigidos a los receptores de serotonina 1A y dopamina D2 como agonistas parciales
Un enfoque innovador para mejorar los fármacos antipsicóticos de primera generación, que tradicionalmente actúan como antagonistas de los receptores D2 de dopamina, consiste en reemplazar el antagonismo D2 por un agonismo parcial. Esta estrategia busca reducir los efectos secundarios relacionados con el bloqueo completo de los receptores D2, que puede provocar síntomas motores como el parkinsonismo inducido por fármacos (PIF).
Además, este enfoque incluye la adición de agonismo parcial sobre los receptores de serotonina 5HT1A. Los agonistas parciales tienen la capacidad de estimular moderadamente los receptores sin provocar una sobreestimulación excesiva, lo que permite una regulación más equilibrada de la dopamina y la serotonina en el cerebro.
El agonismo parcial de los receptores D2 puede mantener suficiente actividad dopaminérgica para controlar los síntomas psicóticos, mientras que el agonismo parcial de los receptores 5HT1A mejora los síntomas de ansiedad y depresión, comunes en trastornos como la esquizofrenia. Esta combinación permite un tratamiento más completo, no solo abordando los síntomas psicóticos positivos (como alucinaciones y delirios), sino también mejorando los síntomas negativos y afectivos, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios indeseables.
Agonismo parcial D2
Los fármacos antipsicóticos que actúan como agonistas parciales del receptor D2 son una clase que intenta equilibrar los efectos de los agonistas totales y los antagonistas completos, situándose en un punto intermedio de estimulación y bloqueo. Este equilibrio busca reducir los efectos secundarios indeseados, como el aumento de prolactina o los síntomas motores, al mismo tiempo que se logra una acción terapéutica efectiva contra los síntomas psicóticos. Vamos a revisar cómo se relacionan estas acciones en términos de la regulación de la dopamina y la prolactina.
Acciones del Agonismo Parcial en los Receptores D2. El espectro de la neurotransmisión de dopamina refleja tres posibles estados de activación de los receptores D2:
- Antagonista D2 Total (Figura 5-19A): Los antagonistas totales bloquean completamente la acción de la dopamina. Esto implica que, aunque se reduzcan los síntomas psicóticos, también se bloquean otras funciones importantes de la dopamina, como la regulación de la prolactina y el control motor, lo que puede causar efectos secundarios como el parkinsonismo inducido por fármacos (PIF) y la elevación de los niveles de prolactina.
- Agonista Total (Figura 5-19B): En el extremo opuesto del espectro, el agonista total de dopamina estimula completamente el receptor D2. Esta estimulación excesiva puede empeorar los síntomas psicóticos, ya que provoca un exceso de actividad dopaminérgica, como ocurre en los casos de psicosis.
- Agonista Parcial (Figura 5-19C): Aquí es donde los agonistas parciales equilibran la activación del receptor. El agonista parcial se une al receptor de forma que permite cierta estimulación, pero no de manera total. Esto significa que los síntomas psicóticos pueden controlarse sin los efectos secundarios extremos de los antagonistas D2 totales, como la elevación de la prolactina y los problemas motores.
Los agonistas parciales logran este equilibrio en la señalización dopaminérgica porque no provocan una respuesta completa en el receptor D2, como lo haría un agonista total (Figura 5-20, superior). Al mismo tiempo, permiten más actividad que un antagonista completo, que bloquearía toda señal (Figura 5-20, centro). De esta manera, el agonista parcial proporciona un equilibrio controlado de activación dopaminérgica (Figura 5-20, inferior), lo que permite efectos terapéuticos sin los extremos de estimulación o inhibición.
Regulación de la Prolactina. La dopamina y la serotonina tienen roles opuestos en la regulación de la prolactina. La dopamina, a través de los receptores D2, inhibe la liberación de prolactina desde las células lactotropas en la hipófisis. Sin embargo, la serotonina, mediante los receptores 5HT2A, promueve la liberación de prolactina.
- Antagonistas D2 (Figura 5-18C): Bloquear los receptores D2 impide que la dopamina inhiba la liberación de prolactina, lo que lleva a un aumento de los niveles de esta hormona, conocido como hiperprolactinemia.
- Antagonismo Combinado D2 y 5HT2A (Figura 5-18D): Algunos fármacos combinan el antagonismo D2 con el antagonismo 5HT2A. Al bloquear ambos receptores, se contrarrestan las acciones de la serotonina que promueven la liberación de prolactina, mitigando el aumento de esta hormona que causa el bloqueo de los receptores D2.
Aplicaciones Clínicas: Agonistas Parciales D2. Los fármacos que actúan como agonistas parciales del receptor D2, como se muestra en la Figura 5-21, ocupan un lugar intermedio en el espectro agonista-antagonista. Estos fármacos estabilizan la actividad dopaminérgica, lo que significa que pueden reducir los síntomas psicóticos sin causar un bloqueo total de la dopamina, lo que les permite minimizar los efectos secundarios motores y endocrinos. Este equilibrio es lo que hace que estos fármacos sean útiles para tratar tanto la esquizofrenia como otros trastornos psicóticos.
En resumen, los agonistas parciales D2 ofrecen una estrategia innovadora para tratar la psicosis al estabilizar la neurotransmisión dopaminérgica y reducir los efectos secundarios, como el PIF y la hiperprolactinemia, que son comunes en los antagonistas D2 totales.
¿Cómo es que el agonismo parcial D2 causa menos efectos secundarios motores que el antagonismo D2?
El agonismo parcial del receptor D2 ofrece una ventaja clave sobre el antagonismo completo en términos de los efectos secundarios motores, como el parkinsonismo inducido por fármacos (PIF). El agonista parcial D2, como aripiprazol, brexpiprazol o cariprazina, tiene una «actividad intrínseca» que permite una leve señal de transducción a través del receptor D2. Esta pequeña cantidad de activación es suficiente para evitar los efectos secundarios motores, sin bloquear completamente los receptores dopaminérgicos como lo haría un antagonista total del receptor D2.
¿Por qué el agonismo parcial D2 causa menos efectos secundarios motores? El sistema motor es altamente sensible a las variaciones en la señal de dopamina. Incluso una ligera señal de dopamina en el estriado es suficiente para mantener la función motora, evitando los efectos secundarios motores que ocurren cuando se bloquea completamente la vía dopaminérgica. Los antagonistas completos de D2, como el haloperidol, bloquean el receptor de forma total, lo que provoca parkinsonismo porque se interrumpe completamente la señal dopaminérgica que regula el movimiento.
Los agonistas parciales, en cambio, permiten que una pequeña cantidad de dopamina active el receptor D2. Esta activación parcial evita los problemas motores, como el PIF, porque el receptor D2 no está completamente bloqueado, sino que sigue funcionando a un nivel básico. Esto se refleja en la Figura 5-20, que muestra cómo los agonistas parciales generan una señal de transducción mayor que un antagonista completo, pero menor que un agonista total.
El equilibrio en el espectro de los agonistas parciales. Los agonistas parciales D2 se ubican cerca del extremo antagonista del espectro agonista, lo que significa que tienen más propiedades de bloqueo que de activación. Esta ubicación intermedia les permite tratar los síntomas psicóticos sin los efectos secundarios motores graves de los antagonistas completos. Sin embargo, pequeños desplazamientos hacia el extremo agonista pueden tener efectos profundos:
- Demasiado agonismo: Si el agonismo parcial está demasiado cerca del extremo agonista, como ocurrió con el fármaco OPC4392, puede empeorar los síntomas psicóticos al aumentar la actividad dopaminérgica, además de causar náuseas y vómitos.
- Agonismo justo: Fármacos como aripiprazol y brexpiprazol están lo suficientemente cerca del extremo antagonista como para tratar los síntomas psicóticos sin causar parkinsonismo, pero a veces pueden causar efectos secundarios como acatisia (inquietud motora).
Impacto clínico. Por lo tanto, pequeños cambios en el equilibrio del agonismo parcial pueden influir significativamente en el perfil clínico de estos fármacos. Un agonismo parcial bien equilibrado puede evitar los efectos motores y endocrinos (como la hiperprolactinemia) mientras trata eficazmente los síntomas positivos de la psicosis. Sin embargo, un exceso de actividad agonista puede empeorar los síntomas psicóticos, mientras que un exceso de antagonismo puede resultar en los mismos efectos secundarios que los antagonistas completos.
En resumen, el éxito del agonismo parcial en evitar los efectos motores reside en su capacidad para proporcionar una señal dopaminérgica mínima, pero suficiente, para mantener el control motor, evitando los efectos secundarios graves de los antagonistas D2 totales.
¿ Cómo reduce la acción de los agonistas parciales D2 la hiperprolactinemia?
La acción de los agonistas parciales D2 ayuda a reducir la hiperprolactinemia debido a la sensibilidad particular que tienen los receptores D2 en los lactotrofos (células de la glándula hipófisis que producen prolactina) frente a estos fármacos. A diferencia de otros receptores D2 en el cerebro, los receptores D2 de los lactotrofos reaccionan a los agonistas parciales más como si fueran agonistas completos, es decir, perciben estos fármacos como estimulantes, lo que provoca que se mantenga el control inhibitorio de la dopamina sobre la liberación de prolactina.
Mecanismo de acción:
- Dopamina y prolactina: La dopamina inhibe normalmente la liberación de prolactina al unirse a los receptores D2 en los lactotrofos hipofisarios. Cuando se bloquean estos receptores, como ocurre con los antagonistas D2, la dopamina ya no puede ejercer su función inhibidora, lo que conduce a un aumento en la secreción de prolactina, generando hiperprolactinemia.
- Agonistas parciales D2 y prolactina: Los agonistas parciales D2, como el aripiprazol, actúan en los receptores D2 de los lactotrofos con suficiente actividad agonista como para simular el efecto de la dopamina. Aunque en otros circuitos cerebrales pueden actuar más como antagonistas, en los lactotrofos parecen ser percibidos como agonistas por los receptores D2. Esto hace que se mantenga la inhibición sobre la secreción de prolactina, reduciendo los niveles en lugar de aumentarlos.
Ejemplo clínico. Cuando un paciente desarrolla hiperprolactinemia debido al uso de un antagonista D2, la administración de un agonista parcial D2, como el aripiprazol, puede revertir esta condición. Este efecto se debe a que los lactotrofos responden a los agonistas parciales bloqueando la producción excesiva de prolactina, restaurando el control sobre su secreción.
En resumen, los agonistas parciales D2 logran reducir la hiperprolactinemia al activar parcialmente los receptores D2 en los lactotrofos hipofisarios, evitando así la sobreproducción de prolactina que se observa con los antagonistas D2 completos.
Agonismo parcial de 5HT1A
¿Por qué la combinación del agonismo parcial de 5HT1A con el agonismo parcial de los receptores D2 mejora los efectos secundarios y aumenta la eficacia en los síntomas afectivos y negativos, en comparación con el simple bloqueo de D2? La respuesta es sencilla si se entiende el mecanismo por el cual el antagonismo de los receptores 5HT2A logra un efecto similar.
El agonismo parcial de 5HT1A, especialmente cuando se acerca más al agonismo completo que al antagonismo en el espectro de agonistas parciales (ver Figura 5-15), produce efectos parecidos a los del antagonismo 5HT2A. Al igual que este último (ver Figura 5-17), el agonismo parcial o completo de 5HT1A contrarresta los efectos del antagonismo D2 en vías relacionadas con los efectos secundarios, ya que favorece una mayor liberación de dopamina en esos sitios. Esto ayuda a revertir algunos de los efectos no deseados del antagonismo o agonismo parcial de D2, mejorando tanto los síntomas negativos como los afectivos (ver Figura 5-22).
¿Cómo sucede esto? Los receptores 5HT1A son siempre inhibidores y se localizan tanto en las neuronas de serotonina (a nivel presináptico) como en muchas otras neuronas, incluidas las neuronas piramidales glutamatérgicas, que también cuentan con receptores 5HT2A (ver comparación en las Figuras 5-16A y 5-22A). Podríamos imaginar que la neurona piramidal tiene un «acelerador» (los receptores 5HT2A) y un «freno» (los receptores 5HT1A). Retirar el pie del acelerador (antagonismo de 5HT2A) tiene un efecto similar al de pisar el freno (agonismo parcial de 5HT1A), especialmente si ambos mecanismos ocurren al mismo tiempo.
Por lo tanto, el agonismo parcial de 5HT1A tiene efectos similares al antagonismo de 5HT2A en cuanto a la liberación de dopamina. De hecho, algunos fármacos utilizados para tratar la psicosis y los trastornos del estado de ánimo poseen propiedades tanto de antagonismo 5HT2A como de agonismo parcial de 5HT1A. Teóricamente, esta combinación debería potenciar la acción sobre la dopamina en vías neuronales específicas, comparado con lo que lograría cada uno de estos mecanismos de forma aislada.
Así, al igual que ocurre con el antagonismo 5HT2A, el agonismo parcial de 5HT1A contrarresta el antagonismo o agonismo parcial de los receptores D2 en ciertas vías, promoviendo una mayor liberación de dopamina y, por tanto, reduciendo algunos de los efectos motores no deseados. Aunque existe menos evidencia sobre si el agonismo parcial de 5HT1A mejora los síntomas positivos de la psicosis, sí parece claro que puede disminuir los efectos secundarios motores y mejorar el estado de ánimo, así como los síntomas afectivos, negativos y cognitivos, al incrementar la liberación de dopamina.
El agonista parcial del SHT1A tiene acciones en las neuronas glutamatérgicas que inervan indirectamente las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales que se proyectan al estriado motor
El agonista parcial de 5HT1A actúa sobre las neuronas glutamatérgicas que inervan indirectamente las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales, las cuales se proyectan al estriado motor (ver Figura 5-22A). Recordemos que el bloqueo de los receptores 5HT2A en estas mismas neuronas de glutamato desinhibe la liberación de dopamina, lo que reduce los efectos secundarios motores (ver Figura 5-17B).
De manera similar, el agonismo parcial de 5HT1A en estas neuronas también provoca una desinhibición de la liberación de dopamina, mejorando así los efectos secundarios motores (ver Figura 5-22A). Como se explicó anteriormente, este aumento en la liberación de dopamina compite con los agentes bloqueadores de los receptores D2 en el estriado motor, ayudando a revertir los efectos secundarios motores.
Dado que algunos agonistas parciales de D2 también son agonistas parciales de 5HT1A, estas dos propiedades pueden combinarse para reducir significativamente muchos de los efectos secundarios motores. Sin embargo, cabe señalar que la acatisia (una inquietud motora intensa) puede seguir siendo un efecto secundario frecuente, incluso con esta combinación de acciones.
Los agonistas parciales SHT1A también tienen acciones en las neuronas glutamatérgicas que inervan indirectamente las mesocorticales que se proyectan al córtex prefrontal
Los agonistas parciales de 5HT1A también actúan sobre las neuronas glutamatérgicas que inervan indirectamente las vías mesocorticales, las cuales se proyectan al córtex prefrontal (ver Figura 5-22B). Recordemos que el bloqueo de los receptores 5HT2A en estas neuronas de glutamato desinhibe la liberación de dopamina en el córtex prefrontal (ver Figura 5-17C). Este aumento de dopamina es justamente lo que se necesita para mejorar los síntomas negativos, cognitivos y afectivos, como la depresión.
De manera similar, el agonismo parcial de 5HT1A en estas mismas neuronas también facilita la liberación de dopamina en el córtex prefrontal, lo que ayuda a mejorar estos síntomas (ver Figura 5-22B). Estos efectos clínicos son especialmente relevantes en el tratamiento de la depresión, tanto bipolar como unipolar, donde los agonistas parciales de serotonina y dopamina se utilizan con frecuencia.
Vínculos entre las propiedades de los fármacos para tratar la psicosis, otras acciones terapéuticas y efectos secundarios
Los medicamentos que se usan para tratar la psicosis, como los que bloquean la dopamina (D2) y la serotonina (5HT2A), no solo ayudan a reducir los síntomas psicóticos como las alucinaciones y los delirios, sino que también pueden afectar otras funciones del cuerpo, como el metabolismo, que es la forma en que el cuerpo usa la energía. Vamos a ver cómo se relacionan estas acciones con los efectos secundarios y qué se puede hacer al respecto.
¿Cómo pueden afectar al metabolismo? Algunos fármacos para la psicosis pueden hacer que el cuerpo sea menos sensible a la insulina, una hormona que controla el azúcar en la sangre. Esto se llama resistencia a la insulina y puede llevar a problemas como diabetes o aumento de peso. En la Figura 5-24, se muestra que esto podría ocurrir porque los medicamentos afectan receptores específicos en el tejido graso, el hígado o los músculos, lo que dificulta que la insulina funcione bien.
¿Qué puede hacer un especialista para ayudar? En la Figura 5-26, vemos que un psicofarmacólogo (especialista en medicamentos para tratar problemas mentales) tiene algunas formas de ayudar a los pacientes. Aunque no puede cambiar cosas como la genética o la edad de una persona, puede recomendar cambios en el estilo de vida, como una mejor alimentación y más ejercicio, que pueden ayudar a reducir el riesgo. La opción más efectiva es elegir cuidadosamente el fármaco para la psicosis, eligiendo uno que tenga menos probabilidades de causar problemas metabólicos.
Herramientas para controlar la salud metabólica. El seguimiento del estado metabólico de un paciente que toma antipsicóticos es clave. La Figura 5-25 nos muestra un «kit de herramientas de control metabólico» que incluye cosas como:
- Una balanza para controlar el peso.
- Una tabla para calcular el índice de masa corporal (IMC), que nos dice si el peso es saludable.
- Pruebas de sangre para medir los triglicéridos (un tipo de grasa) y la glucosa (azúcar) en ayunas.
- Un aparato para medir la presión arterial.
Estos controles ayudan a detectar a tiempo si los medicamentos están afectando al metabolismo, lo que puede evitar problemas más graves.
La «autopista metabólica» y los riesgos para la salud. En la Figura 5-23, se describe cómo los efectos secundarios de los antipsicóticos pueden desencadenar una serie de problemas. Al ganar peso, puede subir el índice de masa corporal, lo que aumenta el riesgo de desarrollar resistencia a la insulina. Esto puede llevar a prediabetes y, finalmente, a diabetes, lo cual incrementa las posibilidades de sufrir problemas del corazón. Es como una «autopista» hacia problemas de salud, donde cada paso conduce a otro más grave si no se controla.
¿Por qué es importante elegir el medicamento adecuado? Los fármacos para la psicosis no solo actúan sobre los síntomas psicóticos; también pueden tener efectos en otras áreas del cuerpo. Por eso, no se les llama solo «antipsicóticos», ya que se utilizan para muchas condiciones diferentes. Sin embargo, esas acciones adicionales también pueden provocar efectos secundarios, por lo que es importante elegir un tratamiento que sea efectivo para los síntomas sin causar otros problemas de salud.
Manía
Los medicamentos que se usan para tratar la psicosis, como los que bloquean la dopamina (D2), también son muy efectivos para tratar la manía, un estado de ánimo muy elevado o irritable que ocurre en el trastorno bipolar. Estos medicamentos funcionan tanto para la manía que presenta síntomas psicóticos (como delirios y alucinaciones) como para la manía sin esos síntomas.
¿Por qué funcionan estos medicamentos en la manía? Hay un dicho que dice: «Si un fármaco puede tratar la psicosis, también puede tratar la manía». Esto se debe a que se cree que tanto la manía como los síntomas positivos de la esquizofrenia (como las alucinaciones) están causados por una liberación excesiva de dopamina en el cerebro. La dopamina es un neurotransmisor que juega un papel importante en el estado de ánimo, la motivación y el comportamiento. Cuando hay demasiada dopamina en ciertas áreas del cerebro, se puede desarrollar manía o psicosis.
¿Cómo actúan los medicamentos? Los fármacos que bloquean los receptores de dopamina en el cerebro ayudan a reducir la sobreactividad de este neurotransmisor en la vía mesolímbica, que es una de las áreas implicadas en la manía. Básicamente, estos medicamentos calman el «exceso de energía» en el cerebro, lo que ayuda a reducir los síntomas maníacos, como la hiperactividad, la irritabilidad y las ideas aceleradas.
¿Es importante el tipo de medicamento? Algunos medicamentos están mejor estudiados y tienen más pruebas de su eficacia en el tratamiento de la manía, pero en general, cualquier fármaco que funcione para reducir los síntomas de la esquizofrenia probablemente también será útil para tratar la manía. Esto se debe a que ambos trastornos están relacionados con un desequilibrio en la dopamina.
Acciones antidepresivas en la depresión bipolar y unipolar
Los fármacos antipsicóticos, específicamente los antagonistas 5HT2A/D2 y los agonistas parciales D2/5HT1A, se utilizan con frecuencia en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (unipolar) y la depresión bipolar. Aunque su uso más conocido es para la psicosis en la esquizofrenia o la manía en el trastorno bipolar, en la práctica, estos medicamentos son más comunes en el tratamiento de la depresión, administrándose a dosis más bajas que las utilizadas para los trastornos psicóticos. Esto se debe a que, a bajas dosis, no se logra un bloqueo completo de los receptores D2 en el estriado, pero sí se activan otros mecanismos que pueden tener efectos antidepresivos.
Los mecanismos propuestos para explicar la acción antidepresiva de estos fármacos incluyen el antagonismo del receptor 5HT2A y el agonismo parcial del receptor 5HT1A, lo cual contribuye a un aumento de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal. Esta mayor disponibilidad de dopamina en áreas clave del cerebro podría mejorar los síntomas depresivos al potenciar funciones como la motivación, la concentración y la regulación del estado de ánimo.
Además, cada uno de estos fármacos presenta un perfil único de acción sobre diferentes receptores, lo que puede influir en su efectividad antidepresiva. Algunas de estas acciones adicionales incluyen el bloqueo de la recaptación de monoaminas, el antagonismo de los receptores α2 adrenérgicos, y los receptores de serotonina 5HT2C, 5HT3 y 5HT7. La variabilidad en la afinidad y actividad sobre estos receptores explica por qué algunos pacientes responden mejor a ciertos fármacos de este grupo que a otros.
En resumen, aunque el principal objetivo de los antagonistas 5HT2A/D2 y los agonistas parciales D2/5HT1A es tratar la psicosis, sus propiedades únicas y efectos sobre múltiples receptores los convierten en una opción valiosa para el tratamiento de la depresión, especialmente cuando otros antidepresivos no han sido efectivos.
Acciones ansiolíticas
El uso de antipsicóticos atípicos en el tratamiento de los trastornos de ansiedad es un tema controvertido. Aunque existen evidencias que sugieren su eficacia en casos de trastorno de ansiedad generalizada y como tratamiento complementario en otros trastornos de ansiedad, su uso para el trastorno de estrés postraumático (TEPT) genera más debate.
Algunos antipsicóticos atípicos poseen propiedades antihistamínicas y anticolinérgicas con efectos sedativos, lo que podría ser útil para tranquilizar a ciertos pacientes y proporcionar una acción ansiolítica o anti-TEPT. Sin embargo, la controversia persiste debido a los resultados mixtos en estudios sobre su eficacia, con hallazgos tanto positivos como negativos, lo que dificulta la consolidación de estos fármacos como una opción principal para el tratamiento de la ansiedad o el TEPT.
Además, los efectos secundarios asociados a muchos antipsicóticos utilizados para la psicosis pueden hacer que la relación riesgo/beneficio no sea favorable en comparación con otros tratamientos alternativos para la ansiedad y el TEPT. Una excepción prometedora ha sido un estudio positivo que evaluó el uso de brexpiprazol en combinación con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), específicamente la sertralina, lo que sugiere un potencial beneficio terapéutico en ciertos casos.
Agitación en la demencia
El tratamiento de la agitación en pacientes con demencia es un uso controvertido de los fármacos antipsicóticos, debido a la falta de evidencia clara de eficacia en la mayoría de los estudios, así como a la advertencia de seguridad por complicaciones cardiovasculares y aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia que utilizan estos fármacos.
Aunque se están investigando nuevos fármacos con mecanismos de acción diferentes, un agente que ha mostrado resultados positivos para la agitación en estos pacientes es el brexpiprazol, perteneciente a la clase de fármacos antipsicóticos. Este fármaco podría ofrecer un perfil de riesgo-beneficio más favorable, lo que lo convierte en una opción prometedora en el manejo de la agitación en la demencia.
Acciones hipnóticas y sedantes
Existe un largo debate sobre si la sedación es una propiedad beneficiosa o perjudicial en el tratamiento con antipsicóticos. La respuesta es que la sedación puede ser tanto positiva como negativa, dependiendo de la situación.
En algunos casos, especialmente a corto plazo, la sedación es un efecto terapéutico deseado, como al inicio del tratamiento, durante la hospitalización, o en pacientes que presentan agitación, agresividad o requieren inducción del sueño. Sin embargo, en tratamientos a largo plazo, la sedación puede convertirse en un efecto secundario no deseado, ya que puede llevar a deterioro cognitivo debido a la disminución de la excitación y la somnolencia, lo cual afecta negativamente los resultados funcionales.
La farmacología de la sedación y sus mecanismos, que incluyen efectos anticolinérgicos, antihistamínicos y antagonistas α1, se explican más detalladamente en las Figuras 5-8, 5-13 y 5-14.
Acciones cardiometabólicas
Los fármacos D/5HT2 y 5HT1A utilizados para tratar la psicosis comparten una advertencia de clase por aumento de peso y un mayor riesgo de desarrollar obesidad, dislipidemia, diabetes y enfermedades cardiovasculares que pueden llevar a una muerte prematura. Sin embargo, el riesgo varía según el agente específico:
- Alto riesgo metabólico: clozapina, olanzapina.
- Riesgo moderado: risperidona, paliperidona, quetiapina, asenapina, iloperidona.
- Bajo riesgo: lurasidona, cariprazina, lumateperona, ziprasidona, pimavanserin, aripiprazol, brexpiprazol.
La llamada «autopista metabólica» representa el proceso progresivo de complicaciones cardiometabólicas, comenzando con el aumento de peso y avanzando hacia la diabetes y la enfermedad cardiovascular. El primer paso es el aumento del apetito y del peso, lo que puede llevar a la resistencia a la insulina, dislipidemia y, finalmente, a la diabetes y eventos cardiovasculares.
Aunque el aumento de peso parece ser un factor clave, no explica completamente el riesgo cardiometabólico. Otros factores, como la resistencia a la insulina que puede ocurrir rápidamente tras el inicio del tratamiento con ciertos fármacos, también juegan un papel importante. El mecanismo exacto de este efecto sigue siendo incierto, pero algunos fármacos pueden provocar un aumento agudo de la resistencia a la insulina y de los triglicéridos en ayunas.
Otro problema grave asociado a los fármacos para la psicosis es la cetoacidosis diabética (CAD) o el síndrome hiperglucémico hiperosmolar (SHH), que pueden ser desencadenados en pacientes con resistencia a la insulina o diabetes preexistente. Por lo tanto, es fundamental monitorizar parámetros cardiometabólicos en pacientes que toman antipsicóticos, especialmente aquellos con factores de riesgo preexistentes.
Para prevenir la progresión a lo largo de la «autopista metabólica», es importante realizar un seguimiento regular del peso, índice de masa corporal, glucosa en ayunas y niveles de triglicéridos. En algunos casos, puede ser necesario cambiar a un fármaco con menor riesgo metabólico o considerar co-terapia con agentes como la metformina, que ha demostrado reducir el aumento de peso inducido por fármacos. Además, combinaciones de nuevos agentes, como samidorfano con olanzapina, muestran potencial para mitigar el aumento de peso asociado al tratamiento antipsicótico.
Propiedades Farmacológicas de algunos Antagonistas D2 de Primera Generación
Los antagonistas de los receptores de dopamina D2 son fármacos antipsicóticos desarrollados hace aproximadamente 70 años y siguen siendo utilizados en la actualidad para el tratamiento de la psicosis. En este análisis se presentan algunos de los agentes más comúnmente prescritos, como la clorpromazina, la flufenazina, el haloperidol, la sulpirida y la amisulprida. Para facilitar la comprensión de sus propiedades farmacológicas, se muestran gráficos que representan la afinidad de cada fármaco por diferentes receptores de neurotransmisores.
Interpretación de las Figuras. Las figuras (5-27 a 5-31) ofrecen una representación visual y conceptual de la afinidad de cada fármaco por varios receptores. En cada imagen, la afinidad del fármaco se ilustra mediante un círculo central y tiras adhesivas (o «petalos») que se extienden desde el mismo. El tamaño del círculo refleja la afinidad principal del fármaco por el receptor D2, considerado el objetivo terapéutico más relevante en el tratamiento de la psicosis. Las tiras indican la afinidad por otros receptores, y se encuentran ordenadas de izquierda a derecha según la potencia de unión, desde la mayor afinidad (a la izquierda del D2) hasta la menor afinidad (a la derecha).
Además, debajo de cada figura se encuentra una barra que proporciona un resumen semicuantitativo de la afinidad del fármaco por diferentes receptores, categorizada con símbolos de «+» según la potencia relativa. A la izquierda de la barra se muestran aquellos receptores en los que el fármaco tiene mayor afinidad y, por tanto, es probable que estén ocupados en un 60-80% o más a dosis antipsicóticas. A la derecha, los receptores con menor afinidad es probable que no sean significativamente ocupados a esas mismas dosis, aunque podrían estarlo en dosis más bajas empleadas para otros fines terapéuticos, como el tratamiento de la depresión.
Los antagonistas de los receptores D2 han sido utilizados durante décadas en el tratamiento de la psicosis, y se mantienen como una opción terapéutica relevante. A continuación, se presentan los perfiles farmacológicos de cinco de los antagonistas D2 más representativos, con un enfoque en sus diferencias en cuanto a potencia, efectos secundarios y usos clínicos. Las figuras incluidas ilustran la afinidad de cada fármaco por distintos receptores, lo cual influye en sus propiedades terapéuticas y efectos adversos.
- Clorpromazina. La clorpromazina, perteneciente a la clase de las fenotiazinas, es uno de los primeros antagonistas D2 desarrollados. Originalmente conocida como «Largactil» por sus múltiples acciones, la clorpromazina no se vinculaba inicialmente con un receptor específico. La Figura 5-27 muestra su amplio perfil de unión: además de su antagonismo sobre los receptores D2, tiene una fuerte afinidad por los receptores α1-adrenérgicos, muscarínicos y H1. Esta afinidad explica sus efectos sedantes y otros efectos secundarios como la hipotensión ortostática y la somnolencia.
- Por sus propiedades sedantes, la clorpromazina se utiliza para tratar la agitación aguda o exacerbaciones psicóticas a corto plazo, administrándose frecuentemente por vía oral o intramuscular. Su amplio perfil de acción puede ser beneficioso en situaciones que requieren una intervención rápida para calmar al paciente.
- Flufenazina. La flufenazina, también una fenotiazina, se diferencia de la clorpromazina por ser más potente y menos sedante (Figura 5-28). Esto se debe a una mayor selectividad hacia los receptores D2 y una menor afinidad por los receptores histamínicos y muscarínicos. La flufenazina está disponible en formulaciones de acción corta y prolongada, lo que facilita su uso en pacientes que requieren un tratamiento continuo. La monitorización de los niveles plasmáticos puede ser útil para optimizar su dosificación, especialmente en formulaciones de depósito.
- Haloperidol. El haloperidol es uno de los antagonistas D2 más potentes, y se distingue por su baja afinidad por otros receptores, como se observa en la Figura 5-29. Esto lo convierte en un antipsicótico con menor riesgo de sedación, pero con una mayor probabilidad de efectos extrapiramidales debido a su intensa acción sobre los receptores D2. Al igual que la flufenazina, cuenta con formulaciones de acción corta y prolongada. La monitorización de los niveles plasmáticos puede ser útil para ajustar el tratamiento y minimizar los efectos secundarios.
- Sulpirida. La sulpirida (Figura 5-30) es un antagonista D2 con un perfil relativamente selectivo, lo que significa que actúa principalmente sobre los receptores D2 y D3. A dosis antipsicóticas estándar, es común que provoque efectos secundarios motores y aumento de los niveles de prolactina. Sin embargo, a dosis más bajas, la sulpirida puede tener efectos activadores y ser eficaz para los síntomas negativos de la esquizofrenia y la depresión, posiblemente debido a su acción parcial sobre los receptores D3. Este perfil de acción la hace una opción terapéutica popular en algunos países fuera de Estados Unidos, como el Reino Unido, donde se valora su mejor tolerancia en comparación con otros antipsicóticos clásicos.
- Amisulprida. Similar en estructura a la sulpirida, la amisulprida (Figura 5-31) se ha desarrollado y utilizado predominantemente fuera de los Estados Unidos. A diferencia de otros antagonistas D2, algunos estudios preclínicos sugieren que la amisulprida podría ser más selectiva para los receptores dopaminérgicos mesolímbicos y mesoestriatales, lo que podría reducir la incidencia de efectos motores secundarios. A dosis más bajas, ha mostrado eficacia en el tratamiento de síntomas negativos de la esquizofrenia y en la depresión, posiblemente debido a su antagonismo débil en los receptores 5HT7 y sus acciones sobre los receptores D3. La amisulprida se encuentra actualmente en ensayos clínicos en Estados Unidos para evaluar su potencial en el tratamiento de la psicosis y la depresión.
Implicaciones Terapéuticas. Los antagonistas D2 son dosificados generalmente para que ocupen entre el 60-80% de los receptores D2, lo cual es suficiente para ejercer efectos antipsicóticos. Los receptores que se encuentran a la izquierda del D2 en las figuras son aquellos en los que el fármaco es más potente y se espera una ocupación significativa a dosis antipsicóticas estándar. Por otro lado, los receptores que están a la derecha muestran afinidades menores, lo que indica que no estarán ocupados a niveles clínicamente relevantes con dichas dosis.
El perfil de unión a múltiples receptores no solo influye en la eficacia terapéutica, sino también en los efectos secundarios. Por ejemplo, la ocupación de receptores de serotonina o histamina puede explicar efectos como la sedación, mientras que la afinidad por receptores adrenérgicos podría estar relacionada con hipotensión ortostática.
En resumen, el análisis de las propiedades farmacológicas y de unión de los antagonistas D2 de primera generación proporciona una guía visual y conceptual para entender mejor sus acciones terapéuticas y sus potenciales efectos adversos, lo cual es crucial para optimizar su uso en el tratamiento de la psicosis.
Una Visión General de las Propiedades Farmacológicas de los Antipsicóticos: Antagonistas 5HT2A/D2 y Agonistas Parciales D2/5HT1A
Los antipsicóticos son fármacos complejos con múltiples propiedades farmacológicas que explican tanto su eficacia en el tratamiento de los síntomas positivos de la psicosis como la variabilidad en sus efectos secundarios. En particular, la combinación de antagonismo dopaminérgico (D2) con otras acciones sobre receptores de serotonina, como el antagonismo del receptor 5HT2A o el agonismo parcial del receptor 5HT1A, puede influir en la eficacia terapéutica para tratar síntomas negativos, depresivos y cognitivos, así como en la reducción de efectos secundarios motores y en la elevación de prolactina.
Representación de las Propiedades de Unión de los Fármacos. Para facilitar la comprensión de las propiedades de unión de estos fármacos, las Figuras 5-32 a 5-63 muestran gráficamente los receptores a los que se unen cada uno de ellos. Los receptores están organizados en una fila, de izquierda a derecha, según la afinidad relativa del fármaco, desde la unión más potente (mayor afinidad) a la izquierda hasta la menos potente a la derecha. El receptor D2 se marca con una línea de puntos vertical, sirviendo como referencia central para comparar la afinidad de los distintos agentes.
Este enfoque visual permite al lector identificar rápidamente las diferencias en las afinidades de los fármacos por los receptores clave, lo que puede ser útil para comprender sus perfiles clínicos. Por ejemplo, un fármaco cuya afinidad por el receptor 5HT2A se sitúa a la izquierda del D2 tendrá una mayor ocupación de 5HT2A, lo que podría estar asociado a una menor necesidad de ocupar el receptor D2 para lograr efectos antipsicóticos, reduciendo así la probabilidad de efectos secundarios extrapiramidales.
¿En Qué se Parecen y en Qué se Diferencian? La diversidad de perfiles de los antipsicóticos ha llevado a debates sobre si deberían clasificarse en una sola categoría o en varias, o si cada uno debería ser considerado de manera única. Al igual que en la famosa cita del beisbolista Yogi Berra, podríamos decir que «sí, son similares, pero sus similitudes son diferentes». Esto significa que, aunque todos los fármacos antipsicóticos comparten acciones sobre los receptores D2 y algún grado de interacción con los receptores de serotonina (5HT2A o 5HT1A), sus perfiles específicos pueden variar considerablemente.
Por ejemplo, los fármacos con una mayor separación en la afinidad entre 5HT2A y D2 (como lumateperona, quetiapina y clozapina) muestran una ocupación de D2 más baja en dosis antipsicóticas, incluso inferior al 60%. Esto sugiere que la distancia en la afinidad entre estos dos receptores puede influir en la dosis necesaria para obtener un efecto terapéutico y en la incidencia de efectos secundarios.
Propiedades Farmacológicas Adicionales. Los antipsicóticos no solo actúan sobre los receptores de dopamina y serotonina, sino que también tienen interacciones con otros sistemas de neurotransmisión que pueden influir en su perfil clínico. Las figuras posteriores (5-34 a 5-42) ilustran estas propiedades adicionales, destacando posibles mecanismos relacionados con acciones antidepresivas y efectos secundarios. Entre las propiedades adicionales consideradas se encuentran:
- Propiedades antidepresivas: Bloqueo de la recaptación de monoaminas, antagonismo α2, agonismo parcial D3, antagonismo 5HT2C, y antagonismo 5HT3, 5HT6, 5HT7, y 5HT1B/1D.
- Efectos secundarios: Actividad antihistamínica, anticolinérgica y antagonismo α1, que pueden contribuir a la sedación, efectos cardiovasculares y otros.
Agrupación Didáctica: «Las PinAs, Muchas DonAs y Una Rona, Dos Pips y un Rip». Para facilitar la comprensión de las características de los distintos antipsicóticos, se propone una organización lúdica en tres grupos con nombres distintivos:
- Las PinAs (peens): Incluye a fármacos que, por sus propiedades, tienden a compartir características farmacológicas específicas, como una alta afinidad por los receptores D2 y efectos sedantes relacionados con la actividad antihistamínica o muscarínica.
- Muchas DonAs y Una Rona: Este grupo agrupa fármacos que combinan propiedades de antagonismo 5HT2A con diversas acciones sobre receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos, presentando perfiles versátiles para tratar tanto síntomas positivos como negativos de la psicosis.
- Dos Pips y un Rip: Comprende fármacos con un perfil más selectivo en la modulación de la dopamina y la serotonina, que pueden tener aplicaciones en el tratamiento de la psicosis con un menor riesgo de efectos secundarios motores o de prolactina.
Cada una de estas agrupaciones permite al lector identificar rápidamente las características clave de los fármacos y asociarlas con sus implicaciones clínicas. Esta organización facilita la retención de la información y proporciona una guía útil para seleccionar el antipsicótico más adecuado según el perfil sintomático del paciente.
Conclusión. Los antipsicóticos son fármacos multifacéticos que, aunque comparten ciertos mecanismos comunes, presentan variaciones importantes en sus acciones farmacológicas y efectos clínicos. La comprensión de sus perfiles de afinidad por diferentes receptores permite optimizar el tratamiento de la psicosis y otras condiciones relacionadas, personalizando la elección del fármaco en función de las necesidades específicas de cada paciente.
Las pinas
En el contexto de la farmacología de los antipsicóticos, el término «pinas» se refiere de manera informal y lúdica a un grupo específico de fármacos antipsicóticos que comparten una característica común en su nombre químico: la terminación “-pina”. Esto incluye fármacos como la clozapina, olanzapina, quetiapina, y asenapina, entre otros. Aunque el uso del término «pinas» no es formal en la literatura científica, se emplea para facilitar el aprendizaje y la retención de las características comunes de estos medicamentos.
Características Comunes de las «Pinas»:
- Afinidad Farmacológica: Las «pinas» suelen compartir un perfil farmacológico con un antagonismo significativo en los receptores de serotonina 5HT2A y dopamina D2, aunque la afinidad por estos receptores varía entre ellas. Este antagonismo dual es una característica distintiva de los antipsicóticos atípicos y ayuda a reducir tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia.
- Propiedades Adicionales de Unión a Receptores: Además de la afinidad por los receptores 5HT2A y D2, las «pinas» tienen efectos en otros sistemas de neurotransmisores. Por ejemplo, suelen actuar sobre los receptores histamínicos (H1), muscarínicos (M1) y adrenérgicos (α1), lo cual contribuye a sus efectos secundarios comunes, como la sedación, el aumento de peso y la hipotensión ortostática.
- Menor Riesgo de Efectos Extrapiramidales: Comparadas con los antipsicóticos de primera generación, las «pinas» tienden a tener un riesgo menor de causar efectos secundarios motores, como la discinesia tardía, debido a su menor ocupación de los receptores D2 en las vías nigroestriatales.
- Aplicaciones Clínicas Diversas: Aunque su principal uso es en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, algunas «pinas» también se utilizan en el tratamiento de otros trastornos, como el trastorno bipolar (quetiapina y olanzapina) y los trastornos depresivos resistentes (quetiapina en combinación con otros antidepresivos).
Clozapina
La clozapina es un antipsicótico atípico ampliamente reconocido por su eficacia superior en el tratamiento de la esquizofrenia, especialmente en aquellos casos en los que otros fármacos han fracasado. Es considerada el «patrón oro» debido a su capacidad para mejorar síntomas graves y resistentes, y es el único antipsicótico con evidencia documentada de reducir el riesgo de suicidio en personas con esquizofrenia. Además, tiene un papel destacado en el manejo de la agresividad y la violencia en pacientes psicóticos.
Perfil Farmacológico y Mecanismo de Acción. La Figura 5-43 ilustra el amplio perfil de unión de la clozapina a diversos receptores, lo que contribuye a su compleja actividad farmacológica. Aunque el antagonismo del receptor D2 es común entre los antipsicóticos, la clozapina presenta una baja ocupación de estos receptores a dosis terapéuticas, lo que sugiere que su eficacia no se debe principalmente a este mecanismo. En cambio, la clozapina muestra una afinidad considerable por una variedad de receptores, incluyendo:
- Receptores de serotonina (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT6, 5HT7): El antagonismo en estos receptores podría explicar sus efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos y cognitivos, así como su bajo riesgo de causar efectos secundarios motores.
- Receptores histamínicos (H1) y muscarínicos (M1, M2, M3, M4): La afinidad por estos receptores contribuye a efectos secundarios como la sedación y el aumento de peso.
- Receptores adrenérgicos (α1, α2A, α2B, α2C): Su antagonismo puede estar relacionado con la hipotensión ortostática y otros efectos cardiovasculares.
La combinación única de afinidades por distintos receptores puede ser la clave de su eficacia mejorada en comparación con otros antipsicóticos, aunque el mecanismo exacto sigue siendo desconocido. Algunos pacientes experimentan una mejoría notable en su funcionamiento general y calidad de vida, lo que ha sido descrito como un «despertar» en términos de recuperación funcional.
Efectos Secundarios y Manejo Clínico. A pesar de su eficacia, la clozapina tiene un perfil de efectos secundarios que requiere una vigilancia estrecha. A continuación, se destacan los más importantes y sus posibles mecanismos subyacentes:
- Neutropenia y Agranulocitosis: Uno de los efectos secundarios más graves y potencialmente mortales. La clozapina puede causar una disminución significativa en el número de neutrófilos, lo que aumenta el riesgo de infecciones graves. Por esta razón, los pacientes deben someterse a controles periódicos de hemogramas para monitorear sus niveles de glóbulos blancos. Recientemente, se ha facilitado este proceso mediante sistemas de monitorización sanguínea en centros de salud que requieren solo un pinchazo en el dedo, evitando la necesidad de enviar muestras a laboratorios externos.
- Convulsiones: El riesgo de convulsiones es mayor con dosis altas de clozapina, por lo que la dosificación debe ajustarse cuidadosamente, especialmente en pacientes con antecedentes de epilepsia.
- Sedación y Somnolencia: Estos efectos secundarios se deben principalmente a su potente acción antagonista en los receptores H1, M1 y α1. Aunque la sedación puede ser beneficiosa en algunos casos de agitación aguda, en otros puede interferir con el funcionamiento diario del paciente.
- Aumento de Peso y Riesgo Cardiometabólico: La clozapina es uno de los antipsicóticos con mayor propensión a causar aumento de peso y disfunción metabólica, posiblemente debido a su antagonismo en los receptores H1 y 5HT2C. Los pacientes deben ser monitoreados regularmente para detectar cambios en el peso, el perfil lipídico y la glucosa en sangre.
- Salivación Excesiva y Estreñimiento: La salivación excesiva, o sialorrea, puede ser incómoda y estigmatizante para los pacientes, y es más frecuente con dosis más altas. El estreñimiento severo, por otro lado, puede ser una complicación grave, especialmente cuando se combina con otros medicamentos anticolinérgicos. Para la sialorrea, se pueden utilizar tratamientos pro-colinérgicos o incluso inyecciones de toxina botulínica en casos graves.
Efecto Secundario | Descripción y Consideraciones Clínicas |
---|---|
Neutropenia | Reducción del recuento de neutrófilos que aumenta el riesgo de infecciones graves. Requiere monitorización regular del hemograma. |
Estreñimiento/Ileo Paralítico | Puede ser grave y potencialmente mortal. Se recomienda tratamiento preventivo y medidas proactivas para evitar la obstrucción intestinal. |
Sedación, Ortostatismo y Taquicardia | La sedación es común, al igual que la hipotensión ortostática, que puede provocar mareos. La taquicardia también es frecuente. |
Sialorrea | Salivación excesiva que puede ser incómoda y estigmatizante. Se pueden utilizar tratamientos anticolinérgicos o toxina botulínica. |
Convulsiones | Riesgo incrementado especialmente con dosis altas. Se requiere ajuste cuidadoso de la dosificación y precaución en pacientes con epilepsia. |
Aumento de Peso, Dislipidemia e Hiperglucemia | Asociados con un mayor riesgo cardiometabólico. Es fundamental el seguimiento regular del peso, perfil lipídico y glucosa en sangre. |
Miocarditis y Cardiomiopatía | Inflamación del músculo cardíaco que puede ser potencialmente fatal. Se recomienda monitorizar signos y síntomas cardiovasculares. |
Nefritis Intersticial | Inflamación de los riñones que puede afectar la función renal. Requiere evaluación renal si se sospechan síntomas de afectación. |
DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) | Reacción alérgica grave que puede afectar múltiples órganos. Requiere intervención inmediata y posible suspensión del tratamiento. |
Serositis | Inflamación de las membranas que recubren los órganos internos, como el corazón o los pulmones. Puede presentarse con dolor torácico o abdominal. |
Uso Clínico: Un Antipsicótico de Última Línea. Debido a sus riesgos potenciales, la clozapina no se considera un tratamiento de primera línea. Sin embargo, sigue siendo una opción crucial para los pacientes que no responden adecuadamente a otros antipsicóticos. La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos puede ayudar a ajustar la dosis de manera óptima y reducir el riesgo de efectos secundarios.
La complejidad del manejo de la clozapina subraya la necesidad de una formación adecuada para los profesionales de la salud sobre cómo prescribirla y manejar sus efectos adversos. Aunque su uso es limitado en la práctica clínica, su eficacia en casos difíciles hace que sea una herramienta indispensable en el arsenal terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia. La infrautilización de la clozapina puede privar a muchos pacientes de una mejora significativa en su calidad de vida, por lo que es fundamental optimizar su empleo.
Conclusión. La clozapina es un fármaco único en su clase, con un perfil farmacológico complejo y una eficacia comprobada en casos de esquizofrenia resistente. La Figura 5-43 ilustra su amplio espectro de acción, abarcando múltiples receptores que contribuyen tanto a su eficacia terapéutica como a sus efectos secundarios. A pesar de los desafíos asociados con su uso, el manejo adecuado de la clozapina puede proporcionar resultados transformadores para pacientes que no han encontrado alivio con otros tratamientos antipsicóticos.
Olanzapina
La olanzapina es un antipsicótico atípico con un perfil farmacológico complejo, que incluye acciones antagonistas en los receptores de serotonina 5HT2A y dopamina D2 (Figura 5-44). Aunque no alcanza el nivel de eficacia de la clozapina en el tratamiento de la psicosis resistente, es ampliamente considerada, especialmente en la práctica clínica, como uno de los antipsicóticos más eficaces después de la clozapina. Sin embargo, su uso se asocia con un mayor riesgo de efectos secundarios metabólicos, como el aumento de peso y la dislipidemia.
Mecanismo de Acción y Afinidad por Receptores. La Figura 5-44 ilustra que la olanzapina tiene una alta afinidad por varios receptores además de los 5HT2A y D2, lo cual influye en su eficacia terapéutica y en sus efectos secundarios. Entre los principales receptores a los que se une la olanzapina se encuentran:
- Receptores de Histamina (H1): La afinidad por los receptores H1 contribuye a sus propiedades sedantes y al aumento de peso. El antagonismo de estos receptores también puede explicar algunos efectos adversos relacionados con el apetito.
- Receptores Serotoninérgicos (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C): El bloqueo del receptor 5HT2A está relacionado con su efecto antipsicótico, mientras que el antagonismo del receptor 5HT2C podría estar implicado en la regulación del humor y en los efectos metabólicos.
- Receptores Muscarínicos (M1, M3): La olanzapina muestra cierta afinidad por los receptores muscarínicos, lo cual podría contribuir a la somnolencia y la sequedad bucal, aunque en menor medida que otros antipsicóticos más anticolinérgicos.
- Receptores Adrenérgicos (α2): La afinidad por los receptores α2 es relativamente baja, pero puede tener un papel en la modulación de la respuesta al estrés y en la mejora de síntomas depresivos cuando se combina con antidepresivos como la fluoxetina.
Indicaciones Terapéuticas y Dosificación. La olanzapina está aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia y el mantenimiento de la respuesta clínica en este trastorno a partir de los 13 años. También se utiliza para el manejo de la agitación asociada a la esquizofrenia y a la manía bipolar (administración intramuscular), así como para el tratamiento de episodios maníacos o mixtos en el trastorno bipolar. En combinación con la fluoxetina, la olanzapina se emplea en el tratamiento de la depresión bipolar y de la depresión unipolar resistente al tratamiento.
El uso clínico de la olanzapina a menudo implica dosis más altas de las originalmente aprobadas, especialmente en pacientes que no responden adecuadamente a dosis estándar. La monitorización de los niveles plasmáticos puede ser útil para ajustar la dosificación y maximizar la eficacia, minimizando al mismo tiempo los efectos adversos.
Formulaciones y Desarrollo de Nuevas Opciones. La olanzapina está disponible en varias formulaciones, incluyendo comprimidos orales, comprimidos orodispersables, inyección intramuscular para situaciones agudas y una formulación depot de acción prolongada que se administra cada cuatro semanas. Además, se encuentra en fase de desarrollo una formulación inhalada para su uso en situaciones de emergencia.
En respuesta a las preocupaciones sobre los efectos metabólicos de la olanzapina, se está investigando la combinación de este fármaco con el antagonista del receptor µ-opioide, samidorfano, para mitigar el aumento de peso y otros efectos adversos metabólicos. Este enfoque busca ofrecer una alternativa que mantenga la eficacia del tratamiento mientras se minimizan los riesgos para la salud metabólica del paciente.
Efectos Secundarios y Consideraciones Clínicas. El perfil de efectos secundarios de la olanzapina incluye un mayor riesgo de aumento de peso, sedación y disfunción metabólica, lo cual se asocia con su alta afinidad por los receptores H1 y 5HT2C. Estos efectos pueden ser problemáticos para algunos pacientes, por lo que se recomienda una monitorización regular del peso, perfil lipídico y glucosa en sangre.
El uso de olanzapina en el tratamiento de la depresión unipolar y bipolar se ha atribuido a su capacidad para bloquear los receptores 5HT2C y su posible modulación del humor, especialmente cuando se combina con antidepresivos como la fluoxetina. Esta combinación terapéutica puede ofrecer beneficios adicionales para los pacientes con síntomas depresivos que no responden a otros tratamientos.
Conclusión. La olanzapina es un antipsicótico versátil y eficaz con un amplio espectro de indicaciones terapéuticas, aunque su perfil de efectos secundarios requiere una cuidadosa monitorización. La Figura 5-44 proporciona una guía visual del perfil de afinidad de la olanzapina por varios receptores, lo que permite comprender mejor sus acciones terapéuticas y sus posibles efectos adversos. A pesar de los riesgos metabólicos, sigue siendo una opción importante en el manejo de la esquizofrenia y los trastornos bipolares, especialmente en casos de resistencia a otros tratamientos.
Quetiapina
La quetiapina es un antipsicótico atípico con un perfil farmacológico complejo que abarca un amplio rango de dosis, cada una de las cuales puede tener diferentes aplicaciones terapéuticas. Tal como se muestra en las figuras 5-45 y 5-46, la quetiapina actúa como antagonista de los receptores de serotonina (5HT2A) y dopamina (D2), pero su espectro de acción incluye muchos otros receptores, lo que le confiere una variedad de propiedades clínicas.
Mecanismo de Acción y Efecto de la Norquetiapina. La quetiapina no solo tiene efectos farmacológicos derivados de la propia molécula, sino también de su metabolito activo, la norquetiapina, que contribuye significativamente a sus propiedades terapéuticas. La norquetiapina posee características distintivas, como la inhibición del transportador de noradrenalina (NAT), lo que incrementa los niveles de este neurotransmisor y puede potenciar los efectos antidepresivos. Además, tanto la quetiapina como la norquetiapina presentan actividad en varios receptores clave, incluyendo el antagonismo de 5HT2C, 5HT7 y α2, así como el agonismo parcial en 5HT1A, lo cual podría explicar sus sólidos efectos antidepresivos.
Dosis y Aplicaciones Terapéuticas: El Cuento de Ricitos de Oro y los Tres Osos. La Figura 5-46 utiliza la analogía de «Ricitos de Oro y los Tres Osos» para ilustrar cómo las distintas dosis de quetiapina producen efectos farmacológicos variados:
- Osito (50 mg): Uso Hipnótico-Sedante
A dosis bajas (50 mg), la quetiapina actúa principalmente a través de sus potentes propiedades antihistamínicas (H1), lo que la convierte en un hipnótico sedante útil para el tratamiento del insomnio. Sin embargo, esta dosis no es suficiente para ejercer efectos antidepresivos o antipsicóticos, ya que la ocupación de los receptores D2 y NAT es mínima. Por esta razón, el uso de quetiapina a bajas dosis para el insomnio no está aprobado y conlleva riesgos metabólicos, por lo que no se recomienda como primera opción. - Mamá Osa (300 mg): Uso Antidepresivo
A dosis intermedias (300 mg), la quetiapina adquiere un perfil que favorece la mejora de los síntomas depresivos, particularmente en la depresión bipolar y la depresión unipolar resistente. En esta dosis, la combinación de mecanismos farmacológicos, que incluyen la inhibición del NAT, el agonismo parcial de 5HT1A y el antagonismo de 5HT7 y 5HT2C, aumenta la liberación de noradrenalina, dopamina y serotonina. Estos efectos pueden potenciarse cuando se combina con antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), logrando una acción terapéutica más robusta que aborda tanto la depresión como los síntomas de ansiedad e insomnio. - Papá Oso (800 mg): Uso Antipsicótico
A dosis altas (800 mg), la quetiapina actúa como un antipsicótico, con saturación continua de los receptores H1 y 5HT2A. La ocupación de los receptores D2 alcanza niveles terapéuticos, aunque de manera variable, permitiendo controlar los síntomas positivos de la esquizofrenia y la manía. La quetiapina está aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia, tanto en episodios agudos como en el mantenimiento, así como para la manía bipolar. Sin embargo, su uso en el tratamiento de la psicosis es menos frecuente en comparación con sus aplicaciones en la depresión e insomnio.
Consideraciones Clínicas y Riesgos Metabólicos. La quetiapina tiene la ventaja de causar mínimos efectos secundarios motores y no incrementar significativamente los niveles de prolactina, lo cual es beneficioso en comparación con otros antipsicóticos. Sin embargo, presenta un riesgo moderado de aumento de peso y alteraciones metabólicas, particularmente a dosis más altas. Estos efectos se deben en parte a la afinidad de la quetiapina por los receptores H1 y 5HT2C, que influyen en el apetito y el metabolismo.
Explicación del Perfil de Afinidad (Figura 5-45). La Figura 5-45 muestra un amplio perfil de unión a receptores de neurotransmisores, con la afinidad más alta hacia el receptor H1, lo que explica sus propiedades sedantes. Otros receptores de importancia incluyen:
- 5HT2A y D2: La acción antagonista en estos receptores contribuye a sus propiedades antipsicóticas, aunque a dosis bajas, la ocupación de D2 es insuficiente para tratar la psicosis.
- NAT (transportador de noradrenalina): La inhibición de la recaptación de noradrenalina por la norquetiapina es fundamental para su efecto antidepresivo.
- 5HT1A y 5HT7: El agonismo parcial en 5HT1A y el antagonismo en 5HT7 contribuyen a la mejora del estado de ánimo y a la reducción de los síntomas ansiosos.
Conclusión. La quetiapina es un antipsicótico versátil con múltiples aplicaciones clínicas, dependiendo de la dosis administrada. Sus propiedades varían significativamente a lo largo del espectro de dosis, lo que le permite ser utilizada tanto en el manejo de la psicosis, como en el tratamiento de la depresión bipolar, depresión unipolar resistente e incluso como hipnótico para el insomnio. Aunque su uso está ampliamente extendido, es importante considerar los riesgos metabólicos y adaptar la dosis a las necesidades individuales del paciente. Las figuras 5-45 y 5-46 proporcionan una guía visual del complejo perfil farmacológico de la quetiapina, destacando la importancia de ajustar el tratamiento según la indicación específica.
Asenapina
La asenapina es un antipsicótico atípico con un complejo perfil de unión a receptores que le confiere propiedades únicas. Tal como se muestra en la Figura 5-47, tiene una estructura química relacionada con la mirtazapina, un antidepresivo, y comparte algunas de sus propiedades de unión, como el antagonismo en los receptores 5HT2A, 5HT2C, H1 y α2. Sin embargo, la asenapina presenta un espectro farmacológico más amplio, con acciones adicionales sobre los receptores dopaminérgicos D2 y varios subtipos de receptores serotoninérgicos, lo que le otorga una mayor capacidad para tratar síntomas psicóticos y maníacos.
Mecanismo de Acción y Afinidad por Receptores. La Figura 5-47 muestra que la asenapina se une con alta afinidad a varios receptores de neurotransmisores, lo que contribuye a su eficacia terapéutica y a sus efectos secundarios. Entre sus principales propiedades destacan:
- Antagonismo de los Receptores 5HT2A y 5HT2C: Estas acciones son importantes para reducir los síntomas psicóticos y mejorar aspectos del estado de ánimo y la cognición. El antagonismo de 5HT2C, en particular, podría favorecer la modulación del humor y el control del apetito.
- Bloqueo del Receptor H1: La afinidad por los receptores histamínicos H1 explica su capacidad sedante, especialmente en las primeras dosis, y puede contribuir al aumento de peso.
- Antagonismo de los Receptores Dopaminérgicos D2 y D3: Estas propiedades son esenciales para el control de los síntomas positivos de la esquizofrenia y la manía. A diferencia de otros antipsicóticos que se administran por vía oral estándar, la asenapina puede proporcionar una acción rápida en el control de la agitación debido a su rápida absorción sublingual.
- Acción en Receptores Adrenérgicos α2: El antagonismo α2 puede ayudar a aumentar la liberación de noradrenalina, lo cual puede mejorar los síntomas depresivos y contribuir a la modulación del humor.
Administración Sublingual y Formulación Transdérmica. La asenapina es peculiar en su administración, ya que se administra como formulación sublingual, lo que significa que debe disolverse bajo la lengua para que se absorba adecuadamente. Si se ingiere, no es eficaz debido a la falta de absorción gastrointestinal. La administración sublingual permite que el fármaco alcance rápidamente concentraciones plasmáticas terapéuticas, lo que la convierte en una opción para el tratamiento agudo de la agitación o los episodios maníacos sin necesidad de recurrir a inyecciones. Sin embargo, esto también implica ciertas limitaciones: los pacientes deben evitar comer o beber durante al menos 10 minutos después de la administración para garantizar una correcta absorción.
Además de la formulación sublingual, la asenapina está disponible en una formulación transdérmica, que se aplica sobre la piel. Esta opción puede mejorar la adherencia al tratamiento, ofreciendo una liberación sostenida del fármaco.
Usos Clínicos y Efectos Secundarios. La asenapina está aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y el manejo de la manía bipolar en pacientes a partir de los 10 años (en Estados Unidos). A pesar de su eficacia, presenta ciertos efectos secundarios que deben ser considerados:
- Sedación: Es común especialmente al inicio del tratamiento, lo que puede ser beneficioso en casos de agitación pero limitante para algunos pacientes.
- Aumento de Peso y Alteraciones Metabólicas: La asenapina tiene un riesgo moderado de causar aumento de peso, probablemente debido a su afinidad por los receptores H1 y 5HT2C, aunque este riesgo es menor que con otros antipsicóticos más potentes en estas propiedades.
- Efectos Motores: A diferencia de otros antipsicóticos típicos, la asenapina tiene un bajo riesgo de causar efectos secundarios motores graves, lo que la hace adecuada para pacientes que son sensibles a estas complicaciones.
Comparación con Otros Antipsicóticos. La estructura química y el perfil de unión de la asenapina la hacen similar a la mirtazapina en cuanto a su capacidad para bloquear los receptores 5HT2A, 5HT2C, H1 y α2. Sin embargo, su acción sobre los receptores dopaminérgicos D2 y D3 le confiere un espectro de eficacia más amplio en el tratamiento de la psicosis y la manía, lo que no se observa con la mirtazapina. Además, las múltiples acciones sobre otros subtipos de receptores de serotonina (como 5HT7, 5HT1B y 5HT1D) podrían contribuir a su capacidad para mejorar los síntomas cognitivos, del humor y del sueño.
Conclusión. La asenapina es un antipsicótico versátil con propiedades que van más allá del antagonismo dopaminérgico tradicional, integrando acciones que podrían ser beneficiosas para el estado de ánimo y los síntomas cognitivos. La Figura 5-47 ilustra su amplio perfil de afinidad, destacando las múltiples interacciones con diferentes receptores que explican su eficacia en la esquizofrenia y la manía bipolar, así como su perfil de efectos secundarios. La administración sublingual y la opción transdérmica hacen que la asenapina sea una opción atractiva para el manejo flexible de los síntomas psicóticos y maníacos.
Zotepina
La zotepina es un antipsicótico atípico que se utiliza principalmente en Japón y Europa, y no está disponible en Estados Unidos. La Figura 5-48 ilustra su perfil farmacológico, mostrando su acción principal como antagonista de los receptores 5HT2A y D2, lo que le permite tratar los síntomas psicóticos. Sin embargo, no es un fármaco de uso tan extendido debido a la necesidad de administrarlo tres veces al día, lo cual puede afectar la adherencia al tratamiento.
Mecanismo de Acción y Afinidad por Receptores. La zotepina tiene un complejo perfil de unión a múltiples receptores de neurotransmisores, lo que explica tanto sus efectos terapéuticos como sus efectos secundarios. Entre sus principales características destacan:
- Antagonismo de los Receptores 5HT2A y D2: Estas acciones son fundamentales para su efecto antipsicótico, ayudando a reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia. El antagonismo 5HT2A también puede contribuir a disminuir el riesgo de efectos secundarios motores en comparación con antipsicóticos típicos.
- Bloqueo de los Receptores 5HT2C y H1: La afinidad por estos receptores podría explicar el riesgo de aumento de peso y sedación asociados con el uso de zotepina, ya que el bloqueo del receptor H1 está relacionado con el apetito y el metabolismo, mientras que el antagonismo de 5HT2C puede afectar el control del apetito.
- Antagonismo de los Receptores α1 y 5HT7: La acción en los receptores α1 podría contribuir a la hipotensión ortostática y otros efectos cardiovasculares. El antagonismo de 5HT7 podría tener un papel en la mejora de los síntomas depresivos y cognitivos, aunque estos efectos no están bien documentados en ensayos clínicos.
- Agonismo Parcial en 5HT1A y Inhibición Débil de la Recaptación de Noradrenalina (NAT): La zotepina muestra una acción débil en estos receptores, lo que sugiere un potencial efecto antidepresivo. La capacidad de inhibir ligeramente la recaptación de noradrenalina podría contribuir a mejorar el estado de ánimo y aumentar la actividad mental, aunque la evidencia clínica es limitada.
Uso Clínico y Limitaciones. La zotepina es utilizada principalmente para el tratamiento de la esquizofrenia, con efectos que ayudan a controlar tanto los síntomas positivos como negativos. Sin embargo, su uso es menos común que el de otros antipsicóticos debido a varias limitaciones:
- Frecuencia de Administración: La necesidad de administrar zotepina tres veces al día puede dificultar la adherencia al tratamiento en comparación con otros antipsicóticos que requieren una o dos dosis diarias.
- Riesgo de Convulsiones: Existe un riesgo elevado de convulsiones, especialmente en pacientes predispuestos, lo que requiere precaución en su uso, particularmente en personas con antecedentes de epilepsia o factores de riesgo neurológico.
- Efectos Metabólicos y Sedación: Al igual que otros antipsicóticos atípicos, la zotepina presenta un riesgo moderado de aumento de peso y alteraciones metabólicas, así como efectos sedantes debido a su acción sobre los receptores H1.
Posibles Aplicaciones en Trastornos del Estado de Ánimo. Aunque la zotepina tiene propiedades que sugieren un potencial efecto antidepresivo (como el antagonismo 5HT7, el agonismo parcial 5HT1A y la inhibición de la recaptación de noradrenalina), estas aplicaciones no han sido completamente establecidas en la práctica clínica. La falta de ensayos clínicos rigurosos limita su uso en el tratamiento de la depresión y otros trastornos del estado de ánimo.
Conclusión. La zotepina es un antipsicótico atípico con un perfil farmacológico complejo que incluye acciones en múltiples receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos y adrenérgicos. Aunque es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia, su uso está limitado por la necesidad de dosis frecuentes y el riesgo de efectos secundarios como convulsiones y aumento de peso. La Figura 5-48 proporciona una representación visual de sus propiedades de unión, destacando la variedad de mecanismos que contribuyen tanto a sus efectos terapéuticos como a sus posibles efectos secundarios.
Muchas Donas y una Rona
En el contexto de la farmacología de los antipsicóticos, el término «Muchas Donas y una Rona» se refiere a un grupo específico de fármacos atípicos que comparten una característica común en sus nombres comerciales o químicos: la presencia de la terminación «–dona» o «–rona». Este grupo incluye antipsicóticos como la risperidona, paliperidona, iloperidona, lurasidona y ziprasidona, además de la cariprazina (que termina en «rona» y se incluye en la categoría por su similitud fonética).
Características Comunes de «Muchas Donas y una Rona». Estos fármacos tienen en común ciertas propiedades farmacológicas que los diferencian de otros antipsicóticos y los hacen útiles para una variedad de indicaciones clínicas. A continuación, se destacan algunas de sus características principales:
- Antagonismo de Receptores D2 y 5HT2A:
Al igual que otros antipsicóticos atípicos, todos estos fármacos bloquean los receptores dopaminérgicos D2 y los receptores serotoninérgicos 5HT2A. Este antagonismo dual es fundamental para sus efectos antipsicóticos y para reducir la aparición de efectos secundarios extrapiramidales en comparación con los antipsicóticos típicos. - Perfil de Efectos Secundarios Variables:
Aunque comparten el antagonismo de D2 y 5HT2A, cada uno tiene un perfil único de afinidades adicionales por otros receptores, lo que influye en sus efectos secundarios. Por ejemplo, la risperidona y la paliperidona tienen un mayor riesgo de aumento de prolactina, mientras que la lurasidona es menos propensa a causar efectos secundarios metabólicos. La cariprazina, que tiene un perfil diferente, actúa también como un agonista parcial de D3, lo que puede ser beneficioso para los síntomas negativos de la esquizofrenia. - Indicaciones para Trastornos del Estado de Ánimo:
Además del tratamiento de la esquizofrenia y la psicosis, algunos de estos fármacos (como la lurasidona y la cariprazina) también están aprobados para el tratamiento del trastorno bipolar o como adyuvantes en la depresión mayor resistente. - Variabilidad en el Riesgo Metabólico y Efectos Extrapiramidales:
Los «Muchas Donas y una Rona» presentan variaciones en el riesgo de efectos secundarios. Por ejemplo, ziprasidona y lurasidona tienen un riesgo bajo de aumento de peso y disfunción metabólica, mientras que la iloperidona es conocida por causar hipotensión ortostática debido a su acción en los receptores α1.
Conclusión. El grupo de «Muchas Donas y una Rona» abarca una variedad de antipsicóticos atípicos con perfiles farmacológicos diversos que les permiten ser usados en diferentes condiciones psiquiátricas, desde la esquizofrenia hasta el trastorno bipolar y la depresión resistente. Cada uno de estos fármacos presenta características únicas que deben considerarse para personalizar el tratamiento en función de las necesidades y los riesgos del paciente.
Risperidona
La risperidona es un antipsicótico atípico ampliamente utilizado en el tratamiento de la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otros trastornos psiquiátricos. Tal como se muestra en la Figura 5-49, la risperidona actúa principalmente como antagonista de los receptores 5HT2A y D2, lo que le confiere sus propiedades antipsicóticas. A diferencia de otros antipsicóticos como las «pinas», la risperidona pertenece a la categoría de «Muchas Donas» y tiene un perfil farmacológico característico que incluye interacciones con múltiples receptores.
Mecanismo de Acción y Afinidad por Receptores. El perfil de afinidad de la risperidona incluye diversas interacciones con los receptores de neurotransmisores, lo que explica tanto sus beneficios terapéuticos como sus posibles efectos adversos:
- Antagonismo de Receptores 5HT2A y D2: La risperidona bloquea de manera efectiva los receptores de serotonina 5HT2A y de dopamina D2, lo que ayuda a controlar los síntomas positivos de la esquizofrenia, como las alucinaciones y los delirios. Esta dualidad en el antagonismo también disminuye el riesgo de efectos extrapiramidales en comparación con los antipsicóticos típicos.
- Acción en Receptores Alfa-Adrenérgicos (α1 y α2): El antagonismo de los receptores α1 y α2 puede contribuir a la hipotensión ortostática y la sedación, especialmente en dosis más altas. Sin embargo, la acción en los receptores α2 podría tener un efecto positivo en la modulación del estado de ánimo, lo que puede ser beneficioso en el tratamiento de la depresión asociada a la psicosis.
- Bloqueo del Receptor 5HT7: La interacción con el receptor 5HT7 puede influir en la regulación del sueño y el estado de ánimo, y podría mejorar algunos aspectos cognitivos.
- Riesgo de Elevación de Prolactina: Incluso a dosis bajas, la risperidona tiene un efecto significativo en el aumento de los niveles de prolactina, lo que puede causar hiperprolactinemia, con síntomas como la galactorrea, la amenorrea y la ginecomastia.
Indicaciones Terapéuticas. La risperidona es uno de los antipsicóticos atípicos con más indicaciones aprobadas:
- Esquizofrenia y Mantenimiento (a partir de los 13 años): La risperidona es eficaz tanto en la fase aguda de la esquizofrenia como en la prevención de recaídas.
- Trastorno Bipolar (a partir de los 10 años): Se utiliza para el tratamiento de la manía aguda y el mantenimiento a largo plazo en el trastorno bipolar.
- Irritabilidad Asociada al Trastorno Autista (5-16 años): Es el único antipsicótico atípico aprobado para el tratamiento de la irritabilidad en niños y adolescentes con trastorno autista, lo que incluye síntomas de agresividad, autolesiones y cambios de humor.
- Uso en Agitación y Psicosis en Demencia (off-label): Aunque a veces se prescribe para la agitación asociada a la demencia, la FDA ha emitido una advertencia de «recuadro negro» debido a un mayor riesgo de mortalidad en personas mayores con demencia.
Formulaciones Disponibles. La risperidona está disponible en varias presentaciones para facilitar su administración y mejorar la adherencia al tratamiento:
- Comprimidos Orales, Formulación Líquida y Comprimidos Orales Desintegrables: Para pacientes que tienen dificultades para tragar o que requieren una absorción más rápida.
- Formulación Depot de Acción Prolongada: Ofrece una liberación sostenida del fármaco durante 2 o 4 semanas, lo cual es útil para pacientes que requieren un tratamiento continuo y que tienen dificultades con la adherencia. Esta formulación es especialmente útil en pacientes con esquizofrenia resistente.
Efectos Secundarios y Consideraciones. Aunque la risperidona tiene un perfil de efectos secundarios más favorable en comparación con los antipsicóticos típicos, todavía presenta ciertos riesgos:
- Elevación de Prolactina: Es uno de los efectos secundarios más notables de la risperidona y puede aparecer incluso con dosis bajas. Puede causar disfunción menstrual en mujeres y ginecomastia en hombres.
- Aumento de Peso y Riesgo Metabólico: Tiene un riesgo moderado de aumento de peso y dislipidemia, lo que puede ser especialmente problemático en niños y adolescentes.
- Efectos Motores: A dosis bajas, los efectos extrapiramidales son relativamente raros, pero el riesgo aumenta con dosis más altas.
Conclusión. La risperidona es un antipsicótico atípico versátil con un amplio rango de aplicaciones clínicas, desde el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar hasta el manejo de la irritabilidad en el trastorno autista. Su perfil farmacológico incluye interacciones con múltiples receptores de neurotransmisores, lo que contribuye a sus efectos terapéuticos, pero también a sus efectos secundarios. La Figura 5-49 proporciona una representación visual de su afinidad por diferentes receptores, destacando las características que la diferencian de otros antipsicóticos atípicos. Aunque su uso en ciertos contextos (como la demencia) es controvertido, la risperidona sigue siendo una opción importante en la práctica clínica, especialmente en poblaciones pediátricas y adolescentes.
Paliperidona
La paliperidona, también conocida como 9-hidroxi-risperidona, es el metabolito activo de la risperidona y comparte muchas de sus propiedades farmacológicas, como el antagonismo de los receptores 5HT2A y D2, esenciales para el tratamiento de la esquizofrenia (Figura 5-50). Sin embargo, presenta ciertas diferencias en su farmacocinética y formulación que le confieren ventajas y características únicas en comparación con la risperidona.
Mecanismo de Acción y Afinidad por Receptores. Al igual que la risperidona, la paliperidona actúa principalmente como antagonista de los receptores 5HT2A y D2, lo que le confiere propiedades antipsicóticas. Además, su perfil de afinidad incluye:
- Receptor 5HT7: El antagonismo en este receptor podría tener un efecto beneficioso en la regulación del sueño y la cognición.
- Acción en Receptores Alfa-Adrenérgicos (α1, α2): Contribuye a la hipotensión ortostática, aunque la paliperidona suele ser mejor tolerada en este aspecto debido a su liberación controlada.
- Antagonismo de 5HT2C y H1: Estos receptores están relacionados con el riesgo de aumento de peso y alteraciones metabólicas.
Diferencias Farmacocinéticas entre Paliperidona y Risperidona. Una diferencia clave entre la paliperidona y la risperidona es su eliminación y metabolismo:
- Excreción Renal Directa: A diferencia de la risperidona, que se metaboliza en el hígado, la paliperidona se elimina directamente a través de la excreción urinaria. Esto significa que tiene menos interacciones farmacocinéticas con otros medicamentos que afectan el metabolismo hepático, lo que la convierte en una opción más segura para pacientes que toman múltiples fármacos.
- Formulación de Liberación Prolongada: La paliperidona oral se administra en una formulación de liberación prolongada que permite una dosis diaria única, lo que mejora la adherencia al tratamiento. En comparación, la risperidona puede requerir dos administraciones diarias, especialmente al inicio del tratamiento, para evitar picos de concentración que puedan causar sedación y ortostatismo.
Formulación Inyectable de Acción Prolongada. La paliperidona ofrece ventajas significativas en sus formulaciones inyectables de acción prolongada:
- Intervalos de Dosificación Prolongados: Las formulaciones inyectables de paliperidona están disponibles en versiones de 1 mes y 3 meses, y se están desarrollando opciones para 6 meses, lo que reduce la frecuencia de administración y mejora la adherencia.
- Facilidad de Carga y Dosificación: En comparación con las formulaciones inyectables de risperidona, la paliperidona es más fácil de cargar y administrar, lo que facilita el inicio y el mantenimiento del tratamiento.
Comparación Clínica con Risperidona. Aunque la paliperidona y la risperidona comparten muchas características de unión al receptor, la experiencia clínica sugiere que la paliperidona tiende a ser mejor tolerada en términos de efectos secundarios:
- Menos Sedación y Ortostatismo: Gracias a su formulación de liberación prolongada, la paliperidona presenta menos fluctuaciones en los niveles plasmáticos, lo que se traduce en una menor incidencia de sedación y hipotensión ortostática.
- Menor Riesgo de Efectos Secundarios Motores: Los efectos extrapiramidales son menos frecuentes, lo que podría deberse a la naturaleza más gradual de su absorción.
- Aumento de Peso y Alteraciones Metabólicas: Al igual que otros antipsicóticos atípicos, la paliperidona tiene un riesgo moderado de causar aumento de peso y dislipidemia, por lo que se recomienda una monitorización regular.
Usos Clínicos y Aprobaciones. La paliperidona está aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia y su mantenimiento a partir de los 12 años. Sus formulaciones de liberación prolongada, tanto orales como inyectables, la hacen especialmente útil para pacientes que tienen dificultades para adherirse a un régimen de medicación diario.
Monitorización de Niveles Plasmáticos. Es recomendable monitorizar los niveles plasmáticos de paliperidona, especialmente en pacientes que reciben inyecciones de acción prolongada y que son resistentes al tratamiento. Esto ayuda a ajustar la dosis de manera más precisa y optimizar la eficacia terapéutica.
Conclusión. La paliperidona es una opción terapéutica eficaz para la esquizofrenia, con características que la hacen más conveniente y mejor tolerada que la risperidona en muchos casos. La Figura 5-50 proporciona una representación visual de su perfil de unión a los receptores, destacando sus propiedades terapéuticas y efectos secundarios potenciales. Sus ventajas incluyen una menor necesidad de administración diaria, menos interacciones farmacocinéticas y una mejor tolerancia en términos de sedación y efectos motores, lo que la convierte en una opción atractiva para el manejo a largo plazo de la esquizofrenia.
Ziprasidona
La ziprasidona es un antipsicótico atípico que se destaca por su baja propensión a causar aumento de peso o alteraciones metabólicas, lo que la convierte en una opción favorable para pacientes con riesgo metabólico. Tal como se muestra en la Figura 5-51, la ziprasidona actúa principalmente como antagonista de los receptores 5HT2A y D2, y tiene un perfil único que incluye interacciones con varios subtipos de receptores de serotonina.
Mecanismo de Acción y Afinidad por Receptores. La ziprasidona presenta un amplio perfil de afinidad por diversos receptores de neurotransmisores, lo que explica su eficacia terapéutica y sus efectos secundarios:
- Antagonismo de 5HT2A y D2: Este antagonismo dual es esencial para sus efectos antipsicóticos, al reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia. La afinidad por 5HT2A también disminuye el riesgo de efectos extrapiramidales.
- Bloqueo de Receptores de Serotonina 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D y 5HT2C: Estas acciones adicionales contribuyen a la modulación del estado de ánimo y la reducción de la ansiedad, lo que puede ser beneficioso en el tratamiento del trastorno bipolar.
- Antagonismo de 5HT7: La interacción con este receptor podría mejorar aspectos del sueño y la cognición, ya que se ha relacionado con la regulación del ritmo circadiano.
- Inhibición del Transportador de Noradrenalina (NET): La ziprasidona tiene propiedades de inhibición leve de la recaptación de noradrenalina, lo que podría potenciar sus efectos antidepresivos en algunos casos.
Diferencias con Otros Antipsicóticos y Seguridad Cardiovascular. A diferencia de otros antipsicóticos como la iloperidona, la zotepina, el sertindol y la amisulprida, la ziprasidona tiene un riesgo bajo de prolongación del intervalo QTc. Aunque en el pasado existieron preocupaciones sobre la prolongación del QTc, estudios recientes han demostrado que este riesgo es mínimo y no parece estar relacionado con la dosis, lo que la hace relativamente segura en términos de efectos cardiovasculares. Además, pocos medicamentos interactúan con la ziprasidona, lo que minimiza el riesgo de interacciones farmacológicas.
Consideraciones Clínicas: Dosificación y Formulaciones:
- Acción Corta y Necesidad de Múltiples Dosis: La ziprasidona tiene una vida media corta, lo que significa que generalmente requiere dos dosis diarias para mantener niveles plasmáticos terapéuticos constantes. Es fundamental tomar la ziprasidona con alimentos para maximizar su absorción y eficacia.
- Formulación Intramuscular para Uso Urgente: La ziprasidona está disponible en una formulación intramuscular que es útil en situaciones de emergencia psiquiátrica, como la agitación aguda. Esto le permite actuar rápidamente y controlar los síntomas de forma eficaz.
Indicaciones Terapéuticas. La ziprasidona está aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia, tanto en episodios agudos como en el mantenimiento a largo plazo, así como para la manía aguda y el mantenimiento del trastorno bipolar. La combinación de sus propiedades antipsicóticas y de estabilización del estado de ánimo la hace adecuada para pacientes con trastornos afectivos comórbidos.
Efectos Secundarios y Tolerabilidad. Uno de los principales beneficios de la ziprasidona es su baja incidencia de aumento de peso y alteraciones metabólicas, lo que la diferencia de muchos otros antipsicóticos atípicos que presentan un mayor riesgo de dislipidemia, hiperglucemia y aumento de peso. Además:
- Baja Sedación: La ziprasidona no tiene muchas de las propiedades farmacológicas relacionadas con la sedación significativa, lo que la hace más adecuada para pacientes que deben evitar el letargo.
- Efectos Extrapiramidales: Aunque existe un riesgo bajo de efectos secundarios motores, especialmente a dosis más altas, la ziprasidona generalmente es bien tolerada.
Conclusión. La ziprasidona es un antipsicótico atípico con un perfil de efectos secundarios metabólicos favorable, lo que la convierte en una opción atractiva para pacientes con riesgo de síndrome metabólico. La Figura 5-51 proporciona una representación visual de su perfil farmacológico, destacando su afinidad por múltiples receptores serotoninérgicos y su bajo riesgo de prolongación del QTc. Aunque requiere múltiples dosis diarias y debe tomarse con alimentos, su baja propensión a causar aumento de peso y la disponibilidad de una formulación intramuscular para emergencias la hacen útil para una variedad de indicaciones psiquiátricas.
Iloperidona
La iloperidona es un antipsicótico atípico que actúa principalmente como antagonista de los receptores 5HT2A y D2, lo que la convierte en una opción eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia. Tal como se muestra en la Figura 5-52, la iloperidona tiene un perfil de unión relativamente simple, pero con ciertas propiedades que la distinguen de otros antipsicóticos atípicos.
Mecanismo de Acción y Afinidad por Receptores. La iloperidona se caracteriza por un perfil de unión que incluye antagonismo en varios receptores importantes:
- Antagonismo de 5HT2A y D2: Este antagonismo dual le otorga sus efectos antipsicóticos, reduciendo los síntomas positivos de la esquizofrenia, como las alucinaciones y los delirios. Al igual que otros antipsicóticos atípicos, el antagonismo 5HT2A ayuda a disminuir el riesgo de efectos extrapiramidales en comparación con los antipsicóticos típicos.
- Potente Antagonismo de α1-Adrenérgico: La iloperidona destaca por su fuerte antagonismo en el receptor α1, lo cual es una característica clave en su perfil farmacológico. Esta acción está relacionada con un mayor riesgo de hipotensión ortostática y sedación, especialmente si el fármaco se titula rápidamente a dosis más altas.
- Baja Incidencia de Efectos Secundarios Motores: La iloperidona presenta un riesgo muy bajo de efectos extrapiramidales (SEP), lo que la convierte en una opción adecuada para pacientes sensibles a los efectos secundarios motores.
Propiedades Clínicas y Uso Terapéutico. La iloperidona está aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia y su mantenimiento en Estados Unidos. A pesar de su eficacia, su uso clínico presenta algunas consideraciones importantes:
- Riesgo de Hipotensión Ortostática: Debido a su potente antagonismo del receptor α1, la iloperidona puede causar hipotensión ortostática, especialmente durante el inicio del tratamiento o al aumentar la dosis. Por esta razón, se recomienda una titulación lenta para reducir el riesgo de caída de la presión arterial y la sedación. Esto puede retrasar el inicio de los efectos antipsicóticos en comparación con otros fármacos.
- Dosis y Vida Media: Aunque la iloperidona tiene una vida media relativamente larga (entre 18 y 33 horas), generalmente se administra dos veces al día para minimizar los efectos secundarios relacionados con el antagonismo α1. La dosificación lenta puede hacer que sea más adecuada para el tratamiento de mantenimiento o para cambios de tratamiento en situaciones no urgentes.
Efectos Secundarios y Tolerabilidad. La iloperidona presenta un perfil de efectos secundarios que puede ser beneficioso para ciertos pacientes:
- Bajo Riesgo de Efectos Motores: La incidencia de efectos extrapiramidales (SEP) es muy baja, lo que la convierte en una opción adecuada para pacientes que han experimentado efectos secundarios motores con otros antipsicóticos.
- Moderado Aumento de Peso: Aunque no es tan pronunciado como con otros antipsicóticos atípicos, la iloperidona presenta un riesgo moderado de aumento de peso y alteraciones metabólicas. Sin embargo, el riesgo de dislipidemia es bajo.
- Hipotensión Ortostática y Sedación: Estos son los efectos secundarios más comunes debido a su acción en el receptor α1. Es fundamental realizar una titulación cuidadosa para minimizar estos riesgos.
Indicaciones Terapéuticas y Consideraciones en la Dosificación. Debido a su perfil farmacológico y sus características de dosificación, la iloperidona es particularmente útil en el tratamiento de la esquizofrenia cuando se prioriza la reducción de efectos secundarios motores. Sin embargo, su uso en situaciones de emergencia o en pacientes que requieren un inicio rápido de la acción antipsicótica puede no ser ideal debido a la necesidad de una titulación lenta.
Conclusión. La iloperidona es un antipsicótico atípico con un perfil de efectos secundarios favorable en términos de bajo riesgo de efectos extrapiramidales y dislipidemia. No obstante, su potente antagonismo del receptor α1 la asocia con un mayor riesgo de hipotensión ortostática y sedación, lo que exige una titulación cuidadosa. La Figura 5-52 ilustra su afinidad por los receptores clave, destacando sus características distintivas que deben ser consideradas al elegir este fármaco para el tratamiento de la esquizofrenia.
Lurasidona
La lurasidona es un antipsicótico atípico con un perfil farmacológico relativamente simple pero eficaz, siendo antagonista de los receptores 5HT2A y D2. Está aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión bipolar (a partir de los 10 años) y es una opción destacada debido a su bajo riesgo de efectos secundarios metabólicos y motores. La Figura 5-53 ilustra su afinidad por varios receptores clave que contribuyen a sus propiedades terapéuticas y perfil de efectos secundarios.
Mecanismo de Acción y Afinidad por Receptores. La lurasidona actúa en varios receptores importantes que explican sus efectos antipsicóticos y antidepresivos:
- Antagonismo de 5HT2A y D2: Este antagonismo dual es fundamental para sus efectos antipsicóticos, ya que ayuda a reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia. El bloqueo del receptor 5HT2A también disminuye la probabilidad de efectos extrapiramidales.
- Afinidad por el Receptor 5HT7: La lurasidona tiene una afinidad significativa por el receptor 5HT7, lo que puede mejorar la regulación del estado de ánimo, la cognición y el sueño. Este efecto es particularmente útil en el tratamiento de la depresión bipolar.
- Agonismo Parcial en 5HT1A: El agonismo parcial en el receptor 5HT1A contribuye a sus propiedades antidepresivas y ansiolíticas, lo que puede explicar la mejora de los síntomas del estado de ánimo en pacientes con trastornos afectivos.
- Baja Afinidad por Receptores H1 y M1: La lurasidona tiene una mínima afinidad por los receptores histamínicos H1 y colinérgicos M1, lo que se traduce en un bajo riesgo de sedación y efectos secundarios anticolinérgicos.
Propiedades Clínicas y Usos Terapéuticos. La lurasidona es conocida por su eficacia en la depresión bipolar, donde se ha convertido en uno de los antipsicóticos preferidos debido a su perfil de seguridad y tolerabilidad. También se utiliza para la esquizofrenia, ofreciendo beneficios en términos de baja sedación y mínimo impacto metabólico.
- Depresión Bipolar: La lurasidona es especialmente eficaz en la depresión bipolar, con estudios que demuestran su capacidad para mejorar tanto los síntomas depresivos como el funcionamiento general del paciente. Su perfil farmacológico, que incluye el antagonismo 5HT7 y el agonismo parcial 5HT1A, podría explicar su impacto positivo en el estado de ánimo.
- Esquizofrenia: Es eficaz en el manejo de los síntomas psicóticos y puede ser utilizada en el mantenimiento a largo plazo. Debido a su bajo riesgo de efectos secundarios metabólicos y motores, es una opción viable para pacientes preocupados por el aumento de peso o efectos extrapiramidales.
Consideraciones de Dosificación. Para minimizar los efectos secundarios, se recomienda administrar la lurasidona por la noche, lo que reduce el riesgo de sedación y efectos motores. La administración nocturna también puede optimizar la adherencia al tratamiento, mejorando los resultados terapéuticos.
Efectos Secundarios y Tolerabilidad. La lurasidona presenta un perfil de efectos secundarios favorable en comparación con otros antipsicóticos atípicos:
- Bajo Riesgo Metabólico: A diferencia de otros antipsicóticos, la lurasidona tiene una mínima propensión al aumento de peso, dislipidemia o hiperglucemia.
- Riesgo Reducido de Efectos Extrapiramidales: Aunque existe un riesgo de efectos secundarios motores, este es significativamente menor en comparación con otros fármacos que tienen una mayor afinidad por los receptores D2.
- Baja Sedación: La afinidad reducida por el receptor H1 disminuye la probabilidad de somnolencia, haciendo que la lurasidona sea bien tolerada.
Comparación con Otros Antipsicóticos y Mecanismos Específicos. En comparación con otros antipsicóticos, la lurasidona tiene un perfil único debido a su antagonismo significativo de 5HT7 y el agonismo parcial de 5HT1A, lo que puede potenciar sus efectos sobre el estado de ánimo y la cognición. Estos mecanismos pueden proporcionar una ventaja en el tratamiento de la depresión bipolar, especialmente en pacientes que requieren un tratamiento bien tolerado con mínimo impacto metabólico.
Conclusión. La lurasidona es una opción terapéutica eficaz para la esquizofrenia y la depresión bipolar, con un perfil farmacológico que minimiza el riesgo de efectos secundarios metabólicos y motores. La Figura 5-53 ilustra su afinidad por receptores clave, lo que explica su eficacia en el tratamiento de los síntomas del estado de ánimo y la psicosis. Su perfil de baja sedación y bajo riesgo metabólico la convierte en una opción atractiva para una amplia variedad de pacientes, especialmente aquellos que necesitan un tratamiento bien tolerado y de uso a largo plazo.
Dos pips y un rip
La expresión «Dos Pips y un Rip» se refiere a un grupo de antipsicóticos atípicos que comparten ciertas similitudes en su perfil farmacológico, aunque presentan características individuales que los distinguen en cuanto a sus efectos y afinidades por distintos receptores de neurotransmisores. Estos tres fármacos son:
- Aripiprazol (un Rip)
- Brexpiprazol (un Pip)
- Cariprazina (otro Pip)
Características Comunes. Estos antipsicóticos tienen en común una afinidad por los receptores de dopamina D2 y D3, y receptores serotoninérgicos 5HT1A y 5HT2A, pero se destacan por su mecanismo de acción agonista parcial en los receptores D2, lo que los diferencia de los antipsicóticos tradicionales que son antagonistas completos de este receptor. El agonismo parcial permite que estos medicamentos regulen la actividad dopaminérgica en función del estado de activación del receptor, reduciendo los síntomas positivos de la esquizofrenia (como las alucinaciones) sin causar tantos efectos secundarios motores.
Conclusión. El grupo de «Dos Pips y un Rip» representa una categoría de antipsicóticos que ofrecen un enfoque innovador en el tratamiento de la psicosis y los trastornos afectivos, con menor riesgo de efectos secundarios tradicionales asociados a los antipsicóticos, como los síntomas extrapiramidales y las alteraciones metabólicas. La acción agonista parcial en los receptores D2 es clave para su funcionamiento, proporcionando modulación dopaminérgica en lugar de un bloqueo total, lo que les da características únicas en la práctica clínica.
Aripiprazol
El aripiprazol, conocido como el «pip» original, es un antipsicótico atípico cuyo principal mecanismo de acción es el agonismo parcial de los receptores D2 y 5HT1A, lo que le confiere un perfil terapéutico único. Tal como se muestra en la Figura 5-56, el aripiprazol tiene un amplio espectro de acción en varios receptores de neurotransmisores, lo que explica su eficacia en múltiples indicaciones y su perfil relativamente favorable en cuanto a efectos secundarios.
Mecanismo de Acción y Afinidad por Receptores. El aripiprazol tiene un perfil de unión característico que influye en sus propiedades terapéuticas:
- Agonismo Parcial de D2 y 5HT1A: Este mecanismo le permite actuar como un regulador de la actividad dopaminérgica, en lugar de bloquear completamente los receptores D2. Esto reduce significativamente el riesgo de efectos extrapiramidales en comparación con los antipsicóticos tradicionales. El agonismo parcial de 5HT1A también contribuye a sus efectos ansiolíticos y antidepresivos.
- Antagonismo de 5HT2A y Afinidad Moderada por Otros Receptores Serotoninérgicos: El antagonismo del receptor 5HT2A es clave para sus efectos antipsicóticos, mientras que su acción en los receptores 5HT7, 5HT2B y 5HT1D sugiere un potencial impacto en la modulación del estado de ánimo y la cognición.
- Baja Afinidad por Receptores H1 y Muscarínicos M1: La falta de afinidad significativa por los receptores de histamina H1 y colinérgicos M1 reduce la probabilidad de sedación y efectos secundarios anticolinérgicos.
Usos Clínicos e Indicaciones Terapéuticas. El aripiprazol es un antipsicótico versátil aprobado para diversas indicaciones en niños, adolescentes y adultos:
- Esquizofrenia y su Mantenimiento (a partir de los 13 años): Se utiliza tanto para el tratamiento agudo como para la prevención de recaídas.
- Manía Bipolar y Mantenimiento (a partir de los 10 años): Es eficaz en el manejo de episodios maníacos agudos y como estabilizador del estado de ánimo.
- Irritabilidad en el Trastorno del Espectro Autista (de 5 a 17 años) y Síndrome de Tourette (de 6 a 18 años): Su perfil de bajo riesgo de efectos secundarios motores es especialmente beneficioso en estas poblaciones pediátricas.
- Trastorno Depresivo Mayor como Tratamiento Complementario: El aripiprazol se utiliza junto con ISRS o IRSN en casos de depresión mayor resistente al tratamiento, siendo una de sus indicaciones más comunes en la práctica clínica en Estados Unidos.
- Agitación Aguda Asociada a la Esquizofrenia o el Trastorno Bipolar: La formulación intramuscular permite un control rápido de la agitación.
Perfil de Efectos Secundarios y Tolerabilidad. El aripiprazol tiene un perfil de efectos secundarios que lo diferencia de otros antipsicóticos:
- Bajo Riesgo de Efectos Extrapiramidales: Aunque la incidencia de acatisia (inquietud motora) puede ser más alta que en otros antipsicóticos, el riesgo de otros efectos secundarios motores es bajo.
- Reducción de los Niveles de Prolactina: A diferencia de muchos antipsicóticos que aumentan los niveles de prolactina, el aripiprazol puede reducirlos, lo que es beneficioso para prevenir síntomas como galactorrea o disfunción sexual.
- Poca o Ninguna Propensión al Aumento de Peso: Aunque algunos pacientes pueden experimentar aumento de peso, el riesgo es menor en comparación con otros antipsicóticos, como la olanzapina o la clozapina.
Formulaciones Disponibles. El aripiprazol está disponible en varias presentaciones para adaptarse a diferentes necesidades clínicas:
- Oral (tabletas, comprimidos bucodispersables y solución líquida): Ideal para el uso diario y el ajuste rápido de dosis.
- Intramuscular de Acción Corta (para uso urgente en agitación): Permite un control rápido de los síntomas.
- Inyectables de Acción Prolongada (4, 6 y 8 semanas): Estas formulaciones son especialmente útiles para asegurar la adherencia al tratamiento en pacientes con psicosis de inicio temprano o para aquellos con dificultades para mantener la medicación oral. La formulación de acción prolongada de 8 semanas tiene la ventaja de requerir una sola inyección de carga, eliminando la necesidad de dosis adicionales por vía oral.
Consideraciones en el Tratamiento de la Depresión. Aunque no está aprobado para la depresión bipolar, el aripiprazol se usa frecuentemente en esta indicación «fuera de ficha» debido a sus propiedades antidepresivas potenciales, que pueden estar relacionadas con su agonismo parcial de 5HT1A y su capacidad para regular la dopamina y la serotonina a dosis más bajas. Esto lo hace una opción viable en pacientes que requieren un tratamiento con mínimos efectos sedantes y un bajo riesgo metabólico.
Conclusión. El aripiprazol es un antipsicótico atípico con un perfil de bajo riesgo de efectos secundarios motores y metabólicos, lo que lo convierte en una opción preferida para una variedad de indicaciones psiquiátricas. La Figura 5-56 ilustra su perfil de unión a múltiples receptores, lo que explica su versatilidad terapéutica y su bajo riesgo de sedación. Sus formulaciones de acción prolongada y el bajo riesgo de disfunción metabólica lo hacen particularmente útil para asegurar la adherencia al tratamiento en pacientes de todas las edades.
Brexpiprazol
El brexpiprazol, conocido como el segundo «pip», es un antipsicótico atípico que comparte similitudes con el aripiprazol, aunque presenta diferencias en su perfil farmacológico que podrían influir en su eficacia y tolerabilidad. En la Figura 5-57, se muestra el perfil de unión del brexpiprazol, que destaca por su agonismo parcial de los receptores D2 y 5HT1A, así como por su antagonismo más potente de 5HT2A y α1 en comparación con el aripiprazol. Estas propiedades lo convierten en una opción terapéutica con un perfil de efectos secundarios posiblemente más favorable en cuanto a acatisia y efectos motores.
Mecanismo de Acción y Afinidades Receptoras. El brexpiprazol tiene un mecanismo de acción característico, con afinidades particulares que determinan su comportamiento clínico:
- Agonismo Parcial de D2: Al igual que el aripiprazol, el brexpiprazol actúa como un agonista parcial de los receptores D2, lo que le permite modular la actividad dopaminérgica en lugar de bloquearla completamente. Esto se traduce en un menor riesgo de efectos extrapiramidales.
- Potente Antagonismo de 5HT2A: La mayor afinidad por el receptor 5HT2A en comparación con el aripiprazol sugiere una mayor capacidad para reducir la acatisia y otros efectos secundarios motores, aunque los estudios clínicos no han confirmado esta ventaja de manera concluyente.
- Agonismo Parcial de 5HT1A: Esta propiedad puede contribuir a los efectos ansiolíticos y antidepresivos del brexpiprazol, lo que lo convierte en una opción adecuada para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo.
- Antagonismo α1 y α2C: La afinidad por los receptores adrenérgicos podría tener implicaciones en su capacidad para tratar síntomas de agitación o ansiedad, aunque también puede estar relacionada con el riesgo de hipotensión ortostática.
Indicaciones Clínicas y Usos Terapéuticos. El brexpiprazol está aprobado para varias indicaciones, aunque difiere ligeramente del aripiprazol en cuanto a sus usos específicos:
- Esquizofrenia (a partir de los 18 años): Al igual que el aripiprazol, se utiliza tanto para el tratamiento agudo como para el mantenimiento de la esquizofrenia.
- Tratamiento Complementario para el Trastorno Depresivo Mayor: Se utiliza junto con ISRS o IRSN en casos de depresión mayor resistente al tratamiento, mejorando los síntomas del estado de ánimo y la ansiedad.
- Agitación en la Demencia (en investigación): Los ensayos clínicos han mostrado resultados positivos en el uso del brexpiprazol para el manejo de la agitación en la demencia, lo que podría ampliar sus indicaciones en el futuro.
- Posible Uso en el Trastorno de Estrés Postraumático (TEPT): Los estudios preliminares han sugerido beneficios en la combinación del brexpiprazol con el ISRS sertralina para el tratamiento del TEPT.
Comparación con Aripiprazol y Perfil de Efectos Secundarios. El brexpiprazol presenta algunas diferencias notables en comparación con el aripiprazol:
- Menor Propensión a la Acatisia: La mayor afinidad por 5HT2A y α1 puede reducir la incidencia de acatisia, que es uno de los efectos secundarios más comunes con el uso del aripiprazol.
- Menor Riesgo Metabólico y de Aumento de Peso: Aunque el riesgo de aumento de peso y dislipidemia es bajo, el brexpiprazol puede ser mejor tolerado en este aspecto en comparación con otros antipsicóticos atípicos.
- Posible Efecto Hipotensor: Debido a su afinidad por los receptores α1, puede causar hipotensión ortostática, especialmente al inicio del tratamiento o si se aumenta la dosis rápidamente.
Formulaciones Disponibles. El brexpiprazol se presenta en tabletas orales, lo que facilita su dosificación diaria para el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión mayor. Actualmente, no existe una formulación de acción prolongada o intramuscular, lo que limita sus opciones en comparación con otros antipsicóticos atípicos que tienen versiones inyectables.
Conclusión. El brexpiprazol es una opción antipsicótica versátil con un perfil que combina agonismo parcial de D2 y 5HT1A con potente antagonismo de 5HT2A, lo que podría reducir el riesgo de acatisia y otros efectos secundarios motores. Sus propiedades lo hacen especialmente útil en el tratamiento de la depresión mayor resistente y la esquizofrenia, y podría ser una opción prometedora en el manejo de la agitación en la demencia. La Figura 5-57 ilustra su perfil de unión a los receptores, lo que proporciona una visión integral de sus potenciales mecanismos de acción y usos clínicos.
Cariprazina
La cariprazina es un antipsicótico atípico de nueva generación que pertenece al grupo de los agonistas parciales de D2/5HT1A, y se conoce como el «rip» en este grupo debido a sus características farmacológicas únicas. En la Figura 5-58, se muestra el perfil de unión de la cariprazina, destacando su alta afinidad por los receptores D3 y D2, junto con su capacidad para actuar como un agonista parcial en los receptores de dopamina y serotonina, lo que le confiere un perfil terapéutico distintivo.
Mecanismo de Acción y Afinidades Receptoras. El mecanismo de acción de la cariprazina es complejo y su perfil de unión sugiere varios efectos potencialmente beneficiosos:
- Agonismo Parcial en D3 y D2: La cariprazina se destaca por su potente agonismo parcial en los receptores D3, además de actuar en los receptores D2. Esto implica que, en lugar de bloquear completamente la actividad dopaminérgica, la cariprazina modula la actividad de la dopamina, lo que se traduce en una baja incidencia de parkinsonismo inducido por el fármaco, aunque puede causar acatisia en algunos pacientes. Este efecto puede minimizarse con un ajuste lento de la dosis.
- Acción en Receptores 5HT1A y 5HT2A: La cariprazina también actúa como agonista parcial del 5HT1A y presenta un menor antagonismo del 5HT2A en comparación con otros antipsicóticos. Estas propiedades podrían contribuir a sus efectos beneficiosos sobre los síntomas afectivos y cognitivos en pacientes con trastornos del estado de ánimo y esquizofrenia.
- Baja Propensión a Alteraciones Metabólicas: A diferencia de muchos otros antipsicóticos, la cariprazina muestra una baja incidencia de aumento de peso y disfunción metabólica, lo que la hace adecuada para pacientes preocupados por estos efectos secundarios.
Indicaciones Clínicas y Usos Terapéuticos. La cariprazina ha mostrado ser eficaz en una variedad de trastornos psiquiátricos, con varias indicaciones aprobadas:
- Esquizofrenia (a partir de los 18 años): La cariprazina está aprobada para el tratamiento de la esquizofrenia, donde se ha demostrado que es eficaz tanto en la fase aguda como en el mantenimiento a largo plazo.
- Manía Bipolar y Depresión Bipolar: También se utiliza en el tratamiento de la manía bipolar aguda, y ha mostrado una gran eficacia en la depresión bipolar a dosis bajas. Su capacidad para mejorar los síntomas negativos y afectivos la convierte en una opción particularmente interesante para pacientes con una combinación de manía y depresión.
- Potencial Futuro para Formulaciones de Larga Duración: La cariprazina cuenta con metabolitos activos de larga duración, lo que sugiere la posibilidad de desarrollar formulaciones de dosificación semanal, quincenal o mensual en el futuro. Esto podría facilitar el cumplimiento del tratamiento y mejorar el control de los síntomas en pacientes con dificultades para seguir regímenes de dosificación diaria.
Ventajas del Agonismo Parcial de D3. El agonismo parcial en los receptores D3 es una de las características farmacológicas más destacadas de la cariprazina, ya que estudios preclínicos y clínicos han sugerido varios beneficios potenciales:
- Mejora de los Síntomas Negativos: La cariprazina ha demostrado ser superior a los antagonistas tradicionales de D2/5HT2A en la reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia, como la falta de motivación, el aplanamiento afectivo y la disminución de la interacción social.
- Potencial en la Cognición y el Humor: El agonismo parcial de D3 podría contribuir a la mejora de la función cognitiva, el estado de ánimo y la regulación emocional, lo que amplía su potencial terapéutico más allá de los síntomas psicóticos.
- Acción en el Sistema de Recompensa: El papel de los receptores D3 en la motivación y el sistema de recompensa sugiere que la cariprazina podría ser beneficiosa en el tratamiento de trastornos del abuso de sustancias, aunque se necesita más investigación en este ámbito.
Perfil de Tolerabilidad y Efectos Secundarios:
- Baja Incidencia de Parkinsonismo: La baja incidencia de efectos secundarios motores hace que la cariprazina sea mejor tolerada en comparación con antipsicóticos más tradicionales. Sin embargo, puede causar acatisia, especialmente al inicio del tratamiento o cuando se aumenta la dosis rápidamente.
- Reducción del Riesgo Metabólico: Al igual que la lurasidona, la cariprazina presenta una baja propensión al aumento de peso y a la disfunción metabólica, lo que la convierte en una opción atractiva para pacientes preocupados por los efectos secundarios metabólicos.
Conclusión. La cariprazina, con su perfil de agonismo parcial en D3/D2 y 5HT1A, presenta una serie de ventajas terapéuticas que la hacen adecuada para el tratamiento de la esquizofrenia, la manía bipolar y la depresión bipolar. Sus propiedades distintivas podrían proporcionar mejoras en los síntomas negativos, afectivos y cognitivos en comparación con otros antipsicóticos. La Figura 5-58 ilustra claramente el perfil de unión de la cariprazina, proporcionando una base conceptual para comprender sus mecanismos de acción y sus posibles aplicaciones clínicas en el futuro.
Antagonista selectivo de 5HT2A
Pimavanserina
La pimavanserina (Figura 5-59) es un fármaco único en el ámbito de la psiquiatría, ya que ha demostrado eficacia antipsicótica sin actuar sobre los receptores dopaminérgicos D2, lo cual la diferencia de otros antipsicóticos típicos y atípicos. Su principal mecanismo de acción es el antagonismo potente en los receptores 5HT2A, acompañado de un antagonismo más leve en los receptores 5HT2C, que a veces se describe como agonismo inverso en estos receptores.
Mecanismo de Acción. El antagonismo de los receptores 5HT2A desempeña un papel crucial en la eficacia de la pimavanserina para el tratamiento de la psicosis. Al bloquear estos receptores, la pimavanserina modula la actividad serotoninérgica en el cerebro, lo que puede mejorar los síntomas psicóticos sin los efectos secundarios motores típicos asociados con el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2. La acción en los receptores 5HT2C es más débil, y su contribución exacta a los efectos terapéuticos de la pimavanserina no está completamente clara, pero podría estar relacionada con la mejora de los síntomas negativos en la esquizofrenia y con la regulación de la liberación de dopamina.
Usos Clínicos. La pimavanserina está aprobada para el tratamiento de la psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson, donde otros antipsicóticos pueden empeorar los síntomas motores debido a sus acciones dopaminérgicas. Este fármaco ofrece una opción terapéutica que no interfiere con la función dopaminérgica, lo cual es crucial en estos pacientes.
Investigación en Curso. La pimavanserina está siendo evaluada en ensayos clínicos para otras indicaciones potenciales:
- Psicosis en la demencia: Actualmente en fases avanzadas de investigación, con resultados prometedores.
- Síntomas negativos de la esquizofrenia: Se ha propuesto su uso como complemento a otros antipsicóticos (antagonistas D2/5HT2A) para mejorar los síntomas negativos.
- Trastorno depresivo mayor: Estudios preliminares sugieren que la pimavanserina podría potenciar el efecto de antidepresivos como los ISRS/IRSN.
Consideraciones Terapéuticas. El hecho de que la pimavanserina no actúe sobre los receptores D2 la hace particularmente útil para pacientes con alto riesgo de desarrollar efectos secundarios motores o aquellos en los que se desea evitar el aumento de prolactina. Esta característica la convierte en una opción terapéutica innovadora en el manejo de la psicosis en poblaciones especiales, como los ancianos con demencia o la enfermedad de Parkinson.
En resumen, la pimavanserina es un fármaco distintivo en la farmacología antipsicótica, con un enfoque en la modulación serotoninérgica, específicamente en los receptores 5HT2A. Su eficacia en la psicosis sin interferir con la dopamina abre nuevas posibilidades para tratar diferentes trastornos psiquiátricos, especialmente en aquellos pacientes que no toleran bien los antipsicóticos
Los otros
Sertindol
El sertindol (Figura 5-60) es un antipsicótico atípico que actúa principalmente como antagonista de los receptores 5HT2A y D2 , lo cual le confiere eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia . Inicialmente, el sertindol fue aprobado en varios países europeos, pero debido a preocupaciones sobre su seguridad cardiovascular y el riesgo de prolongación del intervalo QTc (un marcador de riesgo para arritmias cardíacas), fue retirado temporalmente del mercado para realizar más evaluaciones de seguridad. Tras completar esas evaluaciones, fue reintroducido en algunos países con la indicación de ser utilizado como un agente de segunda línea , es decir, en pacientes que no han respondido adecuadamente a otros tratamientos antipsicóticos.
Perfil Farmacológico. La Figura 5-60 ilustra las propiedades de unión del sertindol a diferentes receptores. Este fármaco presenta una fuerte afinidad por los receptores 5HT2A , 5HT2C , D2 y 5HT6 , lo que le permite influir en una variedad de síntomas de la esquizofrenia. El antagonismo del receptor 5HT2A es una característica común en los antipsicóticos atípicos y contribuye a la reducción de los síntomas positivos de la psicosis, como las alucinaciones y los delirios. La acción sobre el receptor 5HT2C puede ayudar a modular el estado de ánimo y la ansiedad , mientras que la afinidad por los receptores D2 permite la reducción de los síntomas psicóticos.
Una característica adicional es su acción sobre los receptores alfa-1 adrenérgicos , lo cual puede estar relacionado con efectos secundarios como la hipotensión ortostática (una disminución repentina de la presión arterial al ponerse de pie) y mareos , efectos que deben considerarse, especialmente durante la fase inicial del tratamiento o con aumentos rápidos de dosis.
Consideraciones de seguridad. El riesgo de prolongación del QTc asociado al sertindol es una de las principales razones por las que su uso requiere monitorización continua del electrocardiograma (ECG) . Es especialmente importante en pacientes que toman otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo de prolongación del QTc o que tengan antecedentes de problemas cardíacos. Esta precaución es necesaria para minimizar el riesgo de arritmias graves , lo que explica por qué se usa como opción de segunda línea en lugar de ser un tratamiento de primera elección.
Usos Clínicos. El sertindol es eficaz para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia , como alucinaciones y delirios, así como para algunos síntomas negativos y cognitivos gracias a su acción sobre los receptores serotoninérgicos. Puede ser una opción terapéutica útil en pacientes que no han respondido adecuadamente a otros antipsicóticos o que presentan intolerancia a otros medicamentos. Sin embargo, se requiere un seguimiento cuidadoso para garantizar su seguridad, especialmente en lo que respeta a la salud cardíaca.
Reflexión didáctica. La historia del sertindol refleja los desafíos y consideraciones necesarias en el tratamiento de la esquizofrenia con antipsicóticos. Aunque tiene un perfil de eficacia adecuado, la seguridad cardiovascular es una