La depresión puede alterar el ritmo circadiano, provocando un desfase en el ciclo de sueño/vigilia. El grado de este desfase se corresponde con la gravedad de la depresión. También se alteran numerosas mediciones fisiológicas del ritmo circadiano, desde aplanamiento del ciclo de temperatura corporal durante el día hasta elevación de secreción de cortisol a lo largo del día y también reducción de la secreción de melatonina que normalmente alcanza su máximo por la noche y en la oscuridad.
La depresión causa desfase en el ritmo circadiano de los ciclos de sueño-vigilia. El ritmo circadiano describe eventos que ocurren en un ciclo de 24 horas. Muchos sistemas biológicos siguen un ritmo circadiano; en particular, el ritmo circadiano es clave para la regulación del ciclo de sueño/vigilia. En pacientes con depresión, el ritmo circadiano suele estar «desfasado», lo que significa que debido a que la vigilia no es estimulada por la mañana, estos pacientes tienden a dormir más tarde. También tienen problemas para dormirse por la noche, lo que incita aún más la sensación de letargo durante el día.
Las mediciones fisiológicas del ritmo circadiano se ven alteradas en la depresión. El ritmo circadiano es evidente en múltiples funciones biológicas, incluyendo temperatura corporal, niveles hormonales, tensión arterial, metabolismo, regeneración celular, ciclos de sueño/vigilia y trascripción y traducción del ADN. La coordinación interna ordenada por el ritmo circadiano es esencial para una salud óptima. En la depresión, hay una alteración de las mediciones fisiológicas de los ritmos circadianos, incluyendo menos fluctuación en la temperatura corporal a lo largo del ciclo de 24 horas, el mismo patrón pero niveles de cortisol en 24 horas y la ausencia de pico de niveles de melatonina por la noche.
Establecimiento del ritmo circadiano, parte 1. Aunque hay diversos factores que pueden afectar el establecimiento del rimo circadiano, la luz es el sincronizador más potente. Cuando la luz entra a través del ojo, viaja vía el tracto retinohipotalámico hasta el núcleo supraquiasmático (o SCN) en el hipotálamo. El SCN, por su parte, avisa a la glándula pineal para que detenga la producción de melatonina.
Establecimiento del ritmo circadiano, parte 2. Durante los periodos de oscuridad, no hay input desde el tracto retinohipotalámico al núcleo supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo. Así, la oscuridad indica a la glándula pineal que produzca melatonina. La melatonina, por su parte, puede actuar sobre el SCN para reestablecer los ritmes circadianos.
Establecimiento del ritmo circadiano, parte 3. En pacientes con depresión, los ritmos circadianos suelen estar «desfasados», lo que significa que dado que la vigilia no es estimulada por la mañana, esos pacientes tienden a dormir más tarde. También tienen problemas para dormirse por la noche, lo que fomenta aún más la sensación de letargo durante el día. El desfase observado en la depresión podría estar relacionado con el hecho de que, incluso en la oscuridad, parece haber falta de producción de melatonina en el cerebro de los pacientes con depresión.
Establecimiento del ritmo circadiano, parte 4. La agomelatina, que actúa como agonista en los receptores de melatonina 1 y 2, puede resincronizar los ritmos circadianos a actuar como «sustituto de la melatonina». Así, incluso en ausencia de producción de melatonina en la glándula pineal, la agomelatina se une a los receptores de melatonina 1 y 2 en el núcleo supraquiasmático (SCN) para reestablecer los ritmos circadianos. Además, mediante el bloqueo de receptores de serotonina 2C en el área ventral tegmental (AVT) y locus coeruleus (LC), la agomelatina fomentan la liberación de dopamina (DA) y norepinefrina (NE) en el córtex prefrontal.
Agomelatina. La melatonina endógena es secretada por la glándula pineal y actúa en el núcleo supraquiasmático para regular los ritmos circadianos. Hay tres tipos de receptores de melatonina: MT1 y MT2, que intervienen en el sueño y MT* que es en realidad la enzima NRH: quinina óxido reductasa 2 y no se cree que intervenga en la fisiología del sueño. La agomelatina no solo es un agonista de los receptores MT1 y MT2,sino también un antagonista de los receptores 5HT2c y 5HT2B y está disponible como antidepresivo en Europa.
Agomelatina
Mecanismo de acción:
- Agonista de receptores de melatonina 1 (MT1) y melatonina 2 (MT2): resincroniza los ritmos circadianos.
- Antagonista de receptores 5HT2C y 5HT2B: eleva la norepinefrina y la dopamina en el córtex prefrontal.
- Los receptores 5HT2C también se localizan en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, donde interactúan con los receptores de melatonina.
- La secreción de melatonina alcanza su máximo por la noche y en la oscuridad.
- La depresión puede alterar el ritmo circadiano provocando un desfase en el ciclo sueño/vigilia.
La agomelatina libera norepinefrina y dopamina en el córtex prefrontal. Normalmente, la unión de serotonina en los receptores 5HT2C de las interneuronas ácido Y-3minobutírico (GABA) en el tallo cerebral inhibe la liberación de norepinefrina y de dopamina en el córtex prefrontal. Cuando un antagonista 5HT2C como la agomelatina se une a receptores 5HT2C en las interneuronas GABA (círculo rojo inferior), impide la unión de serotonina y evita así la inhibición de la liberación de norepinefrina y de dopamina en el córtex prefrontal; en otras palabras, desinhibe su liberación (círculos rojos superiores).
Referencias
- Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
- Apuntes Profesora Alicia Ferrer
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