Estrés y depresión

Estrés, BDNF y atrofia cerebral en depresión

Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de un posible fallo en la transducción de la señal desde los receptores monoaminérgicos es el gen objetivo del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

La señal de monoamina y la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). La
hipótesis neurotrófica de la depresión establece que la depresión estaría provocada por una reducción de la síntesis de proteínas implicadas en la neurogénesis y la plasticidad sináptica. El BDNF fomenta el crecimiento y desarrollo de las neuronas inmaduras, Incluyendo las monoaminérgicas, refuerza la supervivencia y función de neuronas adultas y ayuda a mantener las conexiones sinápticas Dado que el BDNF es importante para la supervivencia neuronal, el descenso de sus niveles podría contribuir a una atrofia celular. En algunos casos, los bajos niveles de BDNF pueden incluso causar pérdida celular. Las monoaminas pueden aumentar la disponibilidad de BDNF iniciando cascadas de transducción de señal que dan lugar a su liberación. Así, si los niveles de monoamina son bajos, entonces los niveles de BDNF podrían ser bajos en consecuencia. CaMK, proteína quínasa regulada por calcio/calmodulina; CREB, proteína de unión a elemento de respuesta CaMP; PKA, proteína quinasa A.

Producción de la supresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF desempeña un papel importante en el crecimiento correcto y el mantenimiento de neuronas y conexiones neuronales (derecha). Si los genes del BDNF están desconectados (izquierda), el descenso resultante de BDNF podría comprometer la capacidad del cerebro de crear y mantener las neuronas y sus conexiones. Esto podría dar lugar a una pérdida de sinapsis o incluso de neuronas enteras por apoptosis.

Estrés y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Un factor que puede contribuir a una potencial atrofia del cerebro es el impacto que puede tener el estrés crónico sobre el BDNf, que tiene un importante papel en el correcto crecimiento y mantenimiento de neuronas y conexiones neuronales. Durante el estrés crónico, los genes del BDNf pueden quedar desconectados, reduciendo potencialmente su producción.

El eje hipotalámico-pituitaria-adrenal (HPA).La respuesta a estrés normal implica la activación del hipotálamo y un aumento resultante del factor de liberación de corticotropina (CRF), que a su vez estimula la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) desde la pituitaria. La ACTH causa liberación glucocorticoide desde la glándula adrenal, que alimenta de vuelta al hipotálamo e inhibe la liberación de CRF, terminando la respuesta al estrés.

Atrofia hipocampal y eje HPA hiperactivo en depresión. En situaciones de estrés crónico, la excesiva liberación de glucocorticoide puede llegar a causar atrofia hipocampal. Dado que el hipocampo inhibe el eje HPA, la atrofia en esta región podría dar lugar a una activación crónica el eje HPA, lo que podría aumentar el riesgo de desarrollar una enfermedad psiquiátrica. Dado que el eje HPA es un elemento central para el procesamiento del estrés, podría resultar que localiza nuevos objetivos para el tratamiento de los trastornos inducidos por estrés en el eje. Los mecanismos que están siendo examinados incluyen el antagonismo de los receptores glucocorticoides, los receptores del factor de liberación de corticotropina 1 (CRF-1) y los receptores de vasopresina 1B.

Estrés y entorno: ¿Cuánto estrés es demasiado estrés?

En muchos sentidos, el cuerpo está construido para gestionar el estrés, y de hecho una cierta cantidad de “carga de estrés” en huesos, músculos y cerebro es necesaria para el crecimiento y funcionamiento óptimo y puede incluso estar relacionado con el desarrollo de resistencia a futuros factores de estrés. Sin embargo, determinados tipos de estrés como el abuso infantil, bullying, o etc. pueden sensibilizar los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables más que resistentes a futuros factores de estrés.

Desarrollo de resistencia al estrés. En un individual sano, el estrés puede provocar una activación temporal de circuitos que se resuelve cuando el factor de estrés es retirado. Como aquí se muestra, cuando el circuito no es provocado, no se producen síntomas. En presencia de un factor de estrés como trauma emocional, el circuito es provocado pero puede compensar los efectos del factor de estrés. Mediante su capacidad de procesamiento de carga de información del entorno, puede evitar el producir síntomas. Cuando el factor de estrés es retirado, el circuito vuelve a la línea basal de funcionamiento. Los Individuos expuestos a este tipo de estrés a corto plazo pueden incluso desarrollar resistencia al estrés, por la que la exposición a futuros factores de estrés provocará la activación del circuito, pero no dará lugar a síntomas.

Desarrollo de sensibilización al estrés. La activación prolongada de circuitos debido a una exposición a factores de estrés puede dar lugar a un estado conocido como «sensibilización al estrés», en el que los circuitos no solo se vuelven sobreactivados sino que permanecen así incluso cuando se retira el factor de estrés. Así, un individuo con estrés grave en la infancia presentará síntomas transitorios durante la exposición al estrés, con resolución de los síntomas cuando el factor de estrés se retire, los circuitos permanecen sobreactivados en este modelo, pero el individuo no presenta síntomas porque estos circuitos todavía pueden compensar de alguna manera esta carga adicional. Sin embargo, el individuo con circuitos «sensibilizados al estrés» ahora es vulnerable a los efectos de futuros factores de estrés, de modo que el riesgo de desarrollar síntomas psiquiátricos resulta aumentado. La sensibilización al estrés puede, por tanto, constituir un estado «presintomático» para algunos síntomas psiquiátricos. Este estado podría ser detectable con escáneres funcionales del cerebro, pero no a partir de entrevistas psiquiátricas o de las quejas del paciente.

Progresión desde sensibilización al estrés hasta depresión. Puede ocurrir que el grado de estrés que uno experimenta durante la infancia afecte sobre el desarrollo de los circuitos y, por tanto, sobre cómo un determinado individuo responde al estrés en la vida adulta. La falta de estrés durante la infancia puede dar lugar a un circuito que presente activación «normal» durante el estrés y que no conlleve un riesgo aumentado de desarrollar un trastorno psiquiátrico. Es interesante constatar que el estrés leve durante la infancia puede en realidad causar que los circuitos exhiban una reactividad reducida al estrés en la vida adulta y aportar resistencia a los factores de estrés como adulto. Sin embargo, un estrés sobrepasado y/o crónico derivado de abuso infantil puede dar lugar a circuitos sensibilizados al estrés que podrían resultar activados incluso en ausencia de un factor de estrés. Los individuos con sensibilización al estrés podrían no presentar síntomas fenotípicos, pero podrían tener un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad mental si son expuestos a futuros factores de estrés.

En teoría, los cambios epigenéticos causados por estrés ambiental crean alteraciones moleculares relativamente permanentes en los circuitos cerebrales en el momento del abuso del niño que no causan depresión per se, pero hacen los circuitos cerebrales vulnerables a una caída en depresión ante la exposición a futuros factores de estrés como adulto.

Estrés y vulnerabilidad genética: ¿nacido con miedo?

Existe un gran solapamiento entre los genes considerados de vulnerabilidad genética para la esquizofrenia y aquellos considerados de vulnerabilidad genética para el trastorno bipolar.

Genética de la serotonina y factores de estrés vital. La investigación genética ha mostrado que la bomba de recaptación de serotonina (SERT) con el que nacemos puede afectar al modo en que procesamos estímulos de temor y quizá también cómo respondemos al estrés. Específicamente, los individuos que son portadores de la variantes del gen del SERT parecen ser más vulnerables a los efectos de estrés o ansiedad, mientras aquellos que portan la variante / parecen ser más resistentes. Así, los portadores presentan un aumento de la actividad de la amígdala en respuesta a caras que dan miedo y también es más probable que puedan desarrollar un trastorno del humor o de ansiedad tras sufrir múltiples factores de estrés vital. El aumento del riesgo de depresión también puede estar relacionado con una mayor probabilidad de síntomas cognitivos, atrofia cerebral, aumento de cortisol y, si estén deprimidos, mala respuesta a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs).

Quizá podamos nacer sin miedo, pero vulnerables o resistentes a desarrollar depresión mayor en respuesta a futuros factores de estrés como adultos, especialmente si son crónicos, múltiples, y graves.

REFERENCIAS

• Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
• PowerPoint Profesora Alicia Ferrer Vadell