Genética del Ritmo Circadiano

Prácticamente todos los animales, de insectos a humanos, exhiben de modo espontáneo ritmos circadianos (de alrededor de un día). No hay duda de que la adecuación de los procesos fisiológicos a este ritmo geológico es esencial para la adaptación biológica: así cabe explicar la existencia de mecanismos celulares endógenos que regulan la fisiología y la conducta de modo acorde con dicho ciclo geológico; son los llamados relojes biológicos. En los mamíferos, el mecanismo de este reloj circadiano endógeno se haya en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo y funciona gracias a la acción coordinada de determinados genes.

El modelo trata de representar los bucles de retroalimentación positiva y negativa vía regulación de la trascripción de proteínas reguladoras tal como se supone que tiene lugar en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo de los mamíferos: las proteínas BMAL 1 Y CLK se unen al promotor de otros genes activando su trascripción, concretamente de los genes Per, Cry y Tim; Esta activación da lugar a la síntesis de los ARNm correspondientes (líneas oscilantes) y, cuando estos ARNm llegan al citoplasma dan lugar a la síntesis de las proteínas PER, CRY y TIM que eventualmente ingresan en el núcleo, tras sufrir modificaciones que hacen que interactúen entre sí y se estabilicen. Una vez dentro del núcleo entran en contacto con el complejo proteínico CLK-BMAL 1 justamente en la zona donde estas dos proteínas habían inducido la trascripción de los genes Per, Cry y Tim, lo que inhibe la trascripción de estos genes, cerrando el bucle de retroalimentación negativa de la regulación de los genes del reloj biológico. Al formarse el complejo CLK-BMAL 1 + PER-TIM-CRY, se va perdiendo la afinidad de la unión de las proteínas PER-TIMCRY, que acaban disociándose y, cuando esto ocurre, de nuevo el complejo CLK-BMAL 1 recupera su capacidad de activar la trascripción de los genes Per, Cry yTim. Las proteínas PER, TIM y CRY que se hallan en el núcleo, se degradan. El ciclo completo tiene una duración de 24 horas.

Se ha demostrado que existen variantes (alelos) de algunos de estos genes involucrados en la regulación del ritmo circadiano de los mamíferos, alelos que permiten explicar algunas diferencias fenotípicas en lo que se refiere al ciclo natural de actividad/ inactividad propio de los mamíferos:

• En hámster, se observó que en algunos casos el ciclo de actividad/inactividad era más corto de las 24 h. habituales; esta variante genética recibió el nombre de tau. Se demostró que los homocigotos para el gen tau presentaban un ciclo de 20 h., mientras que el de los heterocigotos era de 22 h.
• En humanos, el Síndrome de Fase Adelantada del Sueño (ASPS), guarda un estrecho paralelismo con la variante tau 15 anteriormente citada: los miembros afectados de familias donde este síndrome es frecuente, al parecer, sufren una alteración en el gen PER2. Estas personas se caracterizan por dormirse entre las 6 y las 9 de la tarde y despertarse entre las 2 y las 5 de la madrugada, mucho más pronto de lo habitual. La sustitución del aminoácido serina por el aminoácido glicina da lugar a que la proteína PER2 se acumule más deprisa, acelerando el bucle de feedback del reloj y, como consecuencia ocasionando un período circadiano más breve.

Pedigrí parcial de una familia extensa compatible con un fenotipo autosómico dominante: los sujetos afectados sufren un síndrome conocido como de fase avanzada del sueño (ASPS por sus siglas en inglés).

• El Síndrome de Fase Demorada del Sueño (DSPS) afecta a menos del 1 % de la población y se caracteriza justamente por la imposibilidad de dormirse o despertarse a voluntad a la hora deseada. Estas personas tienen que esperar hasta más tarde de las 3.00 h. para dormirse, y se despiertan entre las 10.00 y las 15.00 h. si pueden a placer. Hasta ahora sólo se ha asociado una variante del gen PER3 con el DSPS.

Hay otros síndromes que afectan al sueño, pero que no están relacionados con los ritmos circadianos.

• Insomnio Familiar Fatal. Se trata de una enfermedad autosómica dominante caracterizada, además del insomnio intratable, por trastornos motores, un deterioro cognitivo consistente en pérdida de la capacidad de atención, déficits en la memoria a corto plazo, y en general un proceso de degeneración de los procesos cognitivos que termina en demencia y muerte. El alelo que causa este síndrome se encuentra es una variante del mismo gen que produce el Síndrome de Creutzfeld-Jakob (gen PRNP de la proteína priónica) y se halla en el cromosoma 20.

La Narcolepsia

La Narcolepsia es un trastorno neurológico relacionado con el sueño. Consiste en una incapacidad para regular el patrón circadiano de sueño-vigilia normal. Los pacientes sufren además somnolencia diurna excesiva, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas así como, en la mayoría de los casos, cataplexia. La cataplexia aparece con mayor frecuencia en situaciones estresantes o intensamente emotivas. Es frecuente además, que estos pacientes entren directamente en la fase REM del sueño, En la fase de sueño REM el tono muscular es más bajo y, por tanto, la inmovilidad más completa: podría considerarse que la cataplexia es el correlato motor normal del sueño REM.

Uno de los avances más importantes en el conocimiento de las bases fisiológicas de esta enfermedad (afecta entre 0.03 y 0.1 % en la población general), proviene de la genética. Una mutación del gen que codifica el receptor de hipocretina (neurotrasmisor participa en la regulación de los niveles de alerta o vigilancia y también en la regulación de la ingesta).