Genética, Neurotransmisores y Conducta Humana

El exceso o carencia de cada uno de los neurotransmisores suele relacionarse con alteraciones muy notables de la conducta humana. La acción de los neurotransmisores se ejerce en un contexto anatómico-funcional sumamente importante, la sinapsis. En estrecha relación con los neurotransmisores están las proteínas receptoras (los receptores ), de las que depende todo el efecto que los neurotransmisores puedan llegar a tener sobre la fisiología neuronal. Las enzimas que catalizan la síntesis y degradación de los neurotransmisores, así como las proteínas trasportadoras, pueden tener una influencia muy notable en lo que se refiere a la concentración sináptica de dichos neurotransmisores tanto a corto como a largo plazo. Los neurotransmisores, serotonina y dopamina, son los que, de momento, han demostrado más relación con algunas conductas humanas.

La Serotonina (5-HT)

La serotonina es un neurotransmisor producido sobre todo por neuronas de los núcleos del rafe, y su función parece ser la de modular la actividad fisiológica de las neuronas sobre las que actúa. Es un hecho de que sujetos que padecen depresión presentan niveles bajos de serotonina, así como que se ha asociado una escasez de este neurotransmisor con dificultades para el autocontrol y un despliegue excesivo de conductas agresivas.

Uno de los genes más estudiados es el que codifica el transportador de serotonina (SERT, por sus siglas en inglés), del cual existen en la población humana dos alelos, uno largo (I) y otro corto (s).

• Homocigóticos para el alelo s. tienden a presentar con mayor frecuencia ansiedad y tendencia a evitar las situaciones amenazantes, así como a puntuar más alto en el rasgo «neuroticismo ». La función del transportador de serotonina (SERT) es devolver este neurotransmisor a la neurona presináptica desde el espacio sináptico, lo que constituye una forma de inactivación del neurotransmisor.
• Cuando la serotonina (o cualquier neurotransmisor) permanece en el espacio sináptico, aumenta la probabilidad de que entre en contacto con los receptores postsinápticos y se active la neurona postsináptica. Al sufrir un bloqueo constante de la recaptación durante todo el desarrollo, los procesos de regulación en los receptores hacen que la actividad serotoninérgica sea menor.
• Los homocigóticos para el alelo s, pero también, aunque en menor medida los heterocigóticos (Is), se ven muy afectados por experiencias traumáticas durante el desarrollo (estrés, maltrato, abusos, etc.) en el sentido de que estas situaciones provocan con mayor frecuencia trastornos depresivos que en los homocigóticos para el alelo I.
• Los individuos portadores del alelo s muestran una hiperreactividad de la amígdala, una estructura cerebral especialmente involucrada en el procesamiento emocional. La posible explicación de estos efectos podría estar en que los niveles elevados de serotonina durante el desarrollo deterioran de forma permanente los circuitos reguladores que conectan el rafe dorsal (estructura troncoencefálica cuyas neuronas liberan serotonina) con la corteza prefrontal y la amígdala.

Otro gen involucrado en la regulación de los niveles de serotonina (y también de noradrenalina) es el gen de la monoaminoxidasa A (MAOA). Se ha demostrado que este gen era inactivo (o poco activo) correlaciona con la impulsividad y conductas violentas y/o antisociales.

Pedigrí de una familia holandesa alguno de cuyos miembros se vieron afectados de una cierta discapacidad mental acompañada de prominentes trastornos conductuales, entre ellos agresión impulsiva, intento de violación, exhibicionismo … Los 5 varones bioquímicamente analizados cuyo fenotipo era afectado, presentaban un deficiencia completa y específica en la actividad de la enzima monoaminooxidasa A (MAOA), debida a una mutación puntual en el nucleótido 936, donde la Citosina (C) habías sido sustituida por Timina (T). Las mujeres portadoras analizadas fueron heterocigóticas CT, mientras que los varones analizados no afectados presentaban siempre la variante alélica C.

Dopamina

• Variaciones en los niveles de actividad de la dopamina se han relacionado con:
  • Alteraciones motoras propias del Parkinson, asociadas a bajos niveles de dopamina.
  • Deterioro conductual propio de la esquizofrenia asociado a niveles elevados de dopamina.
• Se ha comprobado con ratones knockout a los que se les ha inactivado el gen que codifica la proteína responsable de la extracción de la dopamina del espacio sináptico, que la actividad motora espontánea está modulada por este neurotrasmisor.
• Por otra parte, se ha detectado en humanos un polimorfismo en la proteína que constituye el receptor D4 de dopamina: los individuos que portan una variante determinada, concretamente la codificada por el alelo llamado largo, tienden a ser personas ávidas de novedad y buscadores de situaciones placenteras, en mucha mayor medida que quienes sólo portan la variante corta del gen.
• El receptor D4 se expresa en el hipotálamo y la parte del sistema límbico más especialmente involucrada en procesos emocionales, así como en la corteza prefrontal, y parece involucrado en los procesos de atención y otras funciones cognitivas superiores.
• El hecho de que el receptor D4 ejerza funciones inhibitorias sobre las neuronas, especialmente las del córtex prefrontal, unido al hecho de que la variante larga sea menos eficaz, hace verosímil la relación causal entre esta variante y algunas alteraciones observadas en el comportamiento de diferentes individuos, especialmente el síndrome de déficit de atención e hiperactividad y también con el rasgo de personalidad tipificado como “buscador de sensaciones”. Los portadores de este alelo puedan ser propensos a hacerse adictos a sustancias de abuso.
• Tanto el transportador de dopamina DAT1 como el receptor DR4D se han asociado con el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH):
  • Los homocigóticos para la variante larga (10 repeticiones) de DAT1 presentan más hiperactividad.
  • Los homocigóticos para la variante larga del receptor DR4D (7 repeticiones) muestran sobre todo síntomas de déficit de atención.
  • Es probable que ambos síntomas estén relacionados con alteraciones funcionales en diferentes zonas cerebrales y hayan de ser abordados de modo específico.