En los últimos años, el neurotransmisor glutamato ha alcanzado un importante papel a nivel teórico en la fisiopatología de la esquizofrenia. El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del sistema nervioso central, considerándose a veces el «interruptor general» del cerebro, ya que es capaz de excitar y encender virtualmente todas las neuronas del SNC. Así, la síntesis, metabolismo, regulación de receptores y las vías clave del glutamato son críticas para el correcto funcionamiento del cerebro y serán revisadas aquí.
Síntesis del glutamato
El glutamato o ácido glutámico es un neurotransmisor que es un aminoácido. Su principal uso no es como neurotransmisor sino como aminoácido para la biosíntesis de proteínas. Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la glutamina por las células de la glía, que además ayudan al reciclaje y regeneración de más glutamato tras la liberación del mismo durante la neurotransmisión. Cuando el glutamato es liberado desde las vesículas sinápticas almacenadas en las neuronas glutamatérgicas, interactúa con los receptores de la sinapsis y después es bombeado al interior de las células gliales circundantes mediante una bomba de recaptación llamada transportador de aminoácidos excitadores (TAAE).
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Después de la liberación de glutamato desde la neurona presináptica (1 ), este es bombeado al interior de la célula glial vía TAAE, o transportador de aminoácidos excitadores (2). Una vez en el interior de la célula glial, el glutamato es convertido en glutamina por la enzima glutamina sintetasa (3). La glutamina es liberada desde la célula glial por un transportador específico de aminoácidos neutros (TSAN glial) a través de un proceso de transporte inverso (4), y después bombeada por TSANs a la neurona glutamatérgica (5). La glutamina es convertida en glutamato dentro de la neurona presináptica glutamatérgica mediante la enzima glutaminasa (6) y bombeada al interior de las vesículas sinápticas mediante el transportador vesicular de glutamato (vGluT), donde se almacena para futuras liberaciones (7).
Síntesis de cotransmisores del glutamato glicina y D-serina
Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculiaridad de que uno de los receptores clave para el glutamato requiere de un cotransmisor, además del glutamato, para funcionar. Ese receptor es el receptor NMDA (Nmetil- o-aspartato ), y el cotransmisor es el aminoácido glicina, o bien otro aminoácido cercano a la glicina, la o-serina.
Las acciones del glutamato en el receptor NMDA dependen en parte de la presencia de un cotransmisor, ya sea glicina o serina. La glicina puede proceder directamente de aminoácidos de la dieta y es transportada al interior de la célula glial por un transportador de glicina (Gly-Tl) o por un transportador específico de aminoácidos neutros (TSAN). La glicina además puede ser producida tanto en las neuronas como en las células gliales. Las neuronas productoras de glicina aportan solo una pequeña parte de la glicina presente en las sinapsis glutamatérgicas, porque la mayor parte de la glicina liberada por estas neuronas es usada solamente en las sinapsis de glicina y después recaptada al interior de la presinapsis de la neurona productora de glicina vía el transportador de glicina 2 (Gly-T2), antes de que se pueda difundir mucha glicina a las sinapsis glutamatérgicas. La glicina producida por las células gliales desempeña un papel más amplio en las sinapsis glutamatérgicas. La glicina es producida en la célula glial a partir del aminoácido L-serina, captado por la célula glial vía el transportador de L-serina (L-SER-T), y después es convertida en glicina mediante la enzima serin-hidroximetiltransferasa (SHMT). La glicina de la célula glial es liberada al interior de las sinapsis glutamatérgicas a través de un mecanismo de transporte inverso mediante el transportador de glicina 1 (Gly-Tl ). La glicina extracelular es recaptada por la célula glial por medio de una bomba de recaptación, a saber Gly-Tl.
El glutamato requiere la presencia de glicina o serina en el receptor N-metil-o-aspartato (NMDA) para ejercer sus efectos allí. En las células gliales, la enzima serina racemasa transforma la L-serina en o-serina, que a continuación es liberada al interior de la sinapsis glutamatérgica vía transporte inverso gracias al transportador glial o-serina (D-SER-T glial). La célula glial obtiene la L-serina directamente, gracias al transporte mediado por el transportador de L-serina (LSER- T), o por la conversión de glicina en L-serina, gracias a la enzima serin hidroximetil transferasa (SHMT). Una vez que la o-serina es liberada a la sinapsis, es recuperada al interior de la célula glial mediante una bomba de recaptación, denominada D-SER-T El exceso de o-serina en el interior de la célula glial puede ser destruido por la enzima o-aminoácido oxidasa (DAO), que convierte o-serina en hidroxipiruvato (OH-piruvato).
Receptores de glutamato
Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos, incluyendo la bomba de recaptación presináptica neuronal (transportador de aminoácidos excitadores, o TAAE) y el transportador de glutamato en las vesículas sinápticas (vGluT).
Aquí se muestran los receptores para el glutamato que regulan su neurotransmisión. El transportador de aminoácidos excitadores (TAAE) se localiza en la presinapsis y es responsable de eliminar el exceso de glutamato de la sinapsis. El transportador vesicular (v-Glu-T) introduce glutamato en las vesículas sinápticas, donde se almacena para ser usado en futuras neurotransmisiones. Los receptores metabotrópicos de glutamato (acoplados a proteína G) pueden encontrarse en la pre- o postsinapsis. Tres tipos de receptores de glutamato postsinápticos están acoplados a los canales iónicos, y son conocidos como canales iónicos regulados por ligando: receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), receptores de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y receptores de kainato, todos denominados por el agonista que se acopla a ellos.
A diferencia de los receptores NMDA, los receptores AMPA y kainato solo necesitan glutamato para unirse y hacer que se abra el canal. Esto conduce a una neurotransmisión excitatoria rápida y una despolarización de membrana. La unión mantenida del agonista glutamato dará lugar a una desensibilización del receptor, haciendo que se cierre el canal y que, transitoriamente, deje de tener respuesta al agonista.
El magnesio es un modulador alostérico negativo (NAM) en los receptores glutamatérgicos NMDA. La apertura de los receptores glutamatérgicos NMDA requiere la presencia de glutamato y glicina, uniéndose cada uno de ellos a una zona diferente del receptor. Cuando el magnesio también está unido y la membrana no está despolarizada, se impiden los efectos de glutamato y glicina y no se permite la apertura del canal iónico. Para que el canal se abra, la despolarización debe retirar el magnesio mientras que glutamato y glicina están unidos a sus zonas de unión en el complejo de cana iónico regulado por ligando.
(A) A la izquierda hay un receptor AMPA con su canal de sodio en estado de reposo, lo que permite la entrada de una mínima cantidad de sodio en la célula a cambio de potasio. A la derecha hay un receptor NMDA con magnesio que bloquea el canal de calcio y glicina unida a su lugar de unión. (B) Cuando llega el glutamato, se une al receptor AMPA, haciendo que el canal de sodio se abra, aumentando así el flujo de sodio hacia dentro de la dendrita y de potasio hacia fuera. Esto hace que la membrana se despolarice y activa un impulso nervioso postsináptico. (C) La despolarización de la membrana retira el magnesio del canal de calcio. Esto, unido a la unión del glutamato al receptor NMDA en presencia de glicina, hace que se abra el receptor y permite el influjo de calcio. El influjo de calcio a través de los receptores NMDA contribuye a la potenciación a largo plazo, un fenómeno que podría intervenir en el aprendizaje a largo plazo, la sinaptogénesis y otras funciones neuronales.
TABLA RECEPTORES DE GLUTAMATO
Receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G. Existen 8 subtipos organizados en 3 grupos ( II y III)
| GRUPO I | GRUPO II | GRUPO III | |
| mGluR1 mGluR5 | mGluR2 mGluR3 | mGluR4 mGluR6 mGluR7 mGluR8 | |
| POSTSINÁPTICOS (facilitan y potencian la neurotransmisión excitadora glutamatérgica) | X | ||
| PRESINÁPTICOS ( bloquean/reducen la liberación de glutamato) | X | X |
lonotrópicos (canales iónicos regulados por ligando; receptores acoplados a canal iónico)
| Clase funcional | Familia genética | Agonistas | Antagonistas |
| AMPA | GluR1 GluR2 GluR3 GluR4 | Glutamato AMPA Kainato | |
| Kainato | GluR5 GluR6 GluR7 KA1 KA2 | Glutamato Kainato | |
| NMDA | NR1 NR2A NR2B NR2C NR2D | Glutamato Aspartato NMDA | MK801 Quetamina PCP (fenciclidina) |
Principales vías glutamatérgicas del cerebro
El glutamato es un neurotransmisor excitatorio ubicuo que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona del cerebro; por este motivo, en algunas ocasiones, se lo denomina «interruptor general». Además, hay una media docena de vías glutamatérgicas específicas que tienen especial relevancia en psicofarmacología y especialmente para la fisiopatología de la esquizofrenia.
Aunque el glutamato puede actuar virtualmente sobre cualquier neurona del cerebro, hay cinco vías glutamatérgicas particularmente relevantes para la esquizofrenia. (a) La proyección glutamatérgica córtico-troncoencefálica es una vía descendente que se proyecta desde las neuronas piramidales del cortex prefrontal a centros neurotransmisores del troncoencéfalo (rafe, locus coeruleus, área tegmental ventral, sustancia negra) y regula la liberación de neurotransmisores. (b) Otra vía descendente del glutamato se proyecta del córtex prefrontal al estriado (vía glutamatérgica corticoestriada) y al nucleus accumbens (vía glutamatérgica córtico-accumbens}, y constituye la porción «córticoestriada» de los haces córticoestriado-talámicos. (c) Vía hipocampal-accumbens (del hipocampo ventral al núcleo accumbens); (d) Vía tálamo-cortical (del tálamo al córtex prefrontal); (e) Vía cortico-talámica (del córtex prefrontal al tálamo); (f} Vía cortico-cortical (neuronas intracorticales que comunican neuronas glutamatérgicas entre sí, dentro de la corteza); (g) Neuronas intracorticales, que comunican células glutamatérgicas de la corteza, vía interneuronas GABAérgicas.
Los receptores glutamatérgicos metabotrópicos de los Grupos II y III pueden existir presinápticamente como autorreceptores para regular la liberación de glutamato. Cuando se elabora el glutamato en la sinapsis (A), está disponible para unirse alautorreceptor, el cual entonces inhibe la liberación de glutamato (B).
Vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas (a)
Vía glutamatérgica descendente muy importante, se proyecta desde las neuronas córtico piramidales, a centros de neurotransmisión del troncoencéfalo, incluyendo los núcleos del rafe encargados de la neurotransmisión serotoninérgica, el área tegmental ventral (ATV) y la sustancia negra, de la dopaminérgica, y el locus coeruleus, de la noradrenérgica. Esta vía es clave en la regulación de la liberación de neurotransmisores.
Vías glutamatérgicas corticoestriadas (b)
Vía glutamatérgica descendente de las neuronas piramidales es la que se proyecta al estriado, se proyecta al estriado dorsal, o vía glutamatérgica córtico-accumbens, cuando se proyecta a un área específica del estriado ventral conocida como nucleus accumbens. En ambos casos, estas vías glutamatérgicas descendentes terminan en las neuronas GABA destinadas a una estación de relé en otra parte del complejo estriatal denominada globus pallidus.
Vía glutamatérgica hipocampal-accumbens (c)
Vía glutamatérgica principal, se proyecta desde el hipocampo al nucleus accumbens. Existen teorías específicas que relacionan esta vía concreta con la esquizofrenia. Como las vías glutamatérgicas córtico-estriatal y córtico-accumbens, la proyección glutamatérgica hipocampal al nucleus accumbens también termina en las neuronas GABA que, por su parte, se proyectan a una estación de relé en el globus pallidus.
Vía glutamatérgica talamo-cortical (d)
Esta vía lleva información de vuelta desde el tálamo hasta el córtex, a menudo para procesar información sensorial.
Vía glutamatérgica córtico-talámica (e)
Vía glutamatérgica, se proyecta directamente al tálamo, donde podría orquestar la forma en que las neuronas reaccionan a información sensoriales.
Vía glutamatérgica córtico-cortical directa (f)
Complejo de muchas vías glutamatérgicas presentes en el córtex Por un lado, las neuronas piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex cerebral por medio de las entradas sinápticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato.
Vía glutamatérgica córtico-cortical indirecta (g)
Una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradas indirectas, concretamente por medio de interneuronas que liberan GABA.
Referencias
- Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.