La hipótesis clásica de la dopamina en la psicosis y la esquizofrenia

Si hubiéramos preguntado a cualquier clínico o investigador en salud mental en los últimos 50 años qué neurotransmisor estaba más estrechamente relacionado con la psicosis, la respuesta inmediata habría sido la dopamina (DA), y más específicamente, la hiperactividad de la DA en los receptores D₂ de la vía mesolímbica. Esta conocida hipótesis dopaminérgica de la psicosis tiene sentido, ya que se ha observado que la liberación excesiva de dopamina, como ocurre con el uso de anfetaminas, puede provocar una psicosis paranoide similar a la esquizofrenia. Además, los fármacos que bloquean los receptores D₂ de la dopamina han sido la base del tratamiento para casi todas las formas de psicosis durante más de cinco décadas.

Esta teoría ha sido tan influyente y robusta que, incluso hoy en día, algunas personas asumen (erróneamente) que todos los síntomas positivos de la psicosis son causados únicamente por un exceso de dopamina en la vía mesolímbica. En consecuencia, también creen que todos los tratamientos deben enfocarse en bloquear los receptores D₂ de la dopamina en esta vía.

Sin embargo, actualmente sabemos que la psicosis es un fenómeno mucho más complejo, y hay otros factores además de la dopamina mesolímbica que deben considerarse. Del mismo modo, los tratamientos de la psicosis van más allá de los simples antagonistas de los receptores D₂. Antes de revisar tanto la hipótesis clásica como la actualizada sobre el papel de la dopamina en la psicosis y los medicamentos que la tratan, es fundamental comprender a fondo cómo funciona la neurotransmisión dopaminérgica.

Síntesis e inactivación de dopamina en las neuronas dopaminérgicas

Las neuronas dopaminérgicas producen dopamina (DA), que actúa como un neurotransmisor clave en varias funciones cerebrales. Este proceso comienza en los terminales nerviosos dopaminérgicos, donde la dopamina se sintetiza a partir de un aminoácido llamado tirosina. La tirosina es absorbida desde el espacio extracelular (es decir, fuera de la célula) y transportada al interior de la neurona.

1. Conversión de la tirosina en dopamina:
   • Una vez dentro de la neurona, la tirosina es transformada primero en L-DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa (TH), que es el paso inicial y limitante en la síntesis de dopamina.
   • Luego, la L-DOPA es convertida en dopamina (DA) por la enzima DOPA descarboxilasa (DDC).
2. Almacenamiento y liberación:
   • Después de su síntesis, la dopamina es almacenada en vesículas sinápticas dentro de la neurona, gracias a un transportador llamado VMAT2 (transportador vesicular de monoaminas).
   • La dopamina permanece en estas vesículas hasta que es liberada en el espacio sináptico, que es el área entre dos neuronas, para transmitir señales a otras neuronas.
3. Inactivación de la dopamina:
   • Una vez liberada, la dopamina puede ser recaptada por la propia neurona a través de un transportador específico llamado TDA (transportador de dopamina), para ser reutilizada o almacenada nuevamente.
   • Parte de la dopamina que no es recaptada se inactiva en la sinapsis mediante enzimas. Dos de las principales enzimas que descomponen la dopamina son:
     • MAO (monoamino oxidasa), que degrada la dopamina dentro de la neurona.
     • COMT (catecol-O-metiltransferasa), que la descompone en el espacio extracelular.
4. Difusión de la dopamina:
   • Si la dopamina no es recaptada ni degradada inmediatamente, puede difundir hacia otras sinapsis cercanas y entrar en contacto con otros tipos de neuronas, como las que utilizan noradrenalina (NE). En este caso, la dopamina puede actuar como un «sustrato falso», es decir, puede ser recogida por los transportadores de noradrenalina, lo que afecta a otras vías neurotransmisoras.

Receptores de dopamina

Los receptores de dopamina son los sitios donde este neurotransmisor se une para regular diversas funciones cerebrales. Se encuentran en diferentes áreas del cerebro y pueden tener efectos excitadores o inhibidores sobre las neuronas.

Tipos de receptores de dopamina

Los receptores de dopamina se dividen en dos grupos principales:

1. Receptores D1 (D1 y D5):
   • Estos receptores son excitadores. Cuando la dopamina se une a ellos, estimulan la neurona postsináptica, lo que aumenta la actividad de la célula.
   • Se asocian con la adenilato ciclasa, una enzima que aumenta los niveles de señales excitadoras dentro de la célula.
2. Receptores D2 (D2, D3 y D4):
   • Estos receptores son inhibidores. Cuando la dopamina se une a ellos, disminuyen la actividad de la neurona postsináptica.
   • Inhiben la actividad de la adenilato ciclasa, reduciendo la señalización dentro de la célula y provocando un efecto calmante o inhibidor.

Receptores postsinápticos (Figura 4-4)

• Estos receptores se encuentran en la neurona receptora (postsináptica).
• Los receptores D1 y D5 son excitadores, mientras que los receptores D2, D3, y D4 son inhibidores.

Receptores presinápticos o autoreceptores (Figura 4-5)

• Los autoreceptores de dopamina se encuentran en la neurona que libera la dopamina (neurona presináptica).
• Su función es regular la cantidad de dopamina que se libera. Actúan como un mecanismo de retroalimentación.
  • Si la dopamina en la sinapsis es excesiva, los autoreceptores D2 y D3 se activan y bloquean la liberación de más dopamina, funcionando como un «portero» que cierra la puerta (Figura 4-6).
  • Si hay poca dopamina, los autoreceptores permiten la liberación de más dopamina (Figura 4-6A).

Funcionamiento de los autoreceptores (Figura 4-7 y 4-8)

1. Autoreceptores en la zona somatodendrítica (Figura 4-8):
   • Los receptores D2 y D3 también se pueden encontrar en la zona somatodendrítica de la neurona, donde pueden bloquear la generación de impulsos eléctricos.
   • Cuando estos autoreceptores detectan dopamina, inhiben la actividad neuronal, lo que reduce la liberación de dopamina a lo largo de la neurona.
   • Este mecanismo es similar al de un interruptor: si hay dopamina unida a estos receptores, la señal eléctrica se apaga y se detiene la liberación de más dopamina.
2. Autoreceptores en el terminal axónico (Figura 4-7):
   • En el terminal axónico, los autoreceptores D2/D3 actúan como «porteros». Cuando la dopamina se acumula en la sinapsis, los autoreceptores se activan y bloquean la liberación de más dopamina.
   • Este mecanismo evita que la dopamina se libere de manera incontrolada, ayudando a regular la cantidad en la sinapsis.

Control de la liberación de dopamina (Figura 4-6)

• El funcionamiento de los autoreceptores D2 y D3 se puede comparar a un «portero»:
  • Portero abierto (Figura 4-6A): Si no hay suficiente dopamina en la sinapsis, los autoreceptores permiten la liberación de más dopamina.
  • Portero cerrado (Figura 4-6B): Cuando hay suficiente dopamina, los autoreceptores «cierran la puerta» y evitan que más dopamina se libere, manteniendo un equilibrio en la sinapsis.

Vías dopaminérgicas clásicas y principales regiones cerebrales

Las cinco vías dopaminérgicas del cerebro

Vía nigroestriatal (a)

La vía dopaminérgica nigroestriatal es una de las más importantes para el control del movimiento motor. Se origina en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del tallo cerebral, y sus axones se proyectan hacia el estriado (Figura 4-12). Esta vía forma parte del sistema nervioso extrapiramidal, que regula los movimientos motores a través de circuitos o bucles entre el corteza, el estriado y el tálamo (conocidos como circuitos córtico-estriado-tálamo-corticales o CETC) (Figura 4-13A).

Cuando hay un déficit de dopamina en la vía nigroestriatal, como ocurre en el Parkinson, se producen problemas de movimiento como temblores, rigidez y bradicinesia (lentitud de movimiento). Por otro lado, un exceso de dopamina puede generar movimientos hipercinéticos como tics o discinesias (movimientos involuntarios). En la esquizofrenia no tratada, esta vía generalmente funciona de manera normal.

Control motor: vías directas e indirectas. El control de los movimientos motores a través de la vía nigroestriatal se logra mediante dos rutas principales: la vía directa (que estimula el movimiento) y la vía indirecta (que lo inhibe) (Figura 4-13B).

1. Vía directa («adelante») activada por D1 (Figura 4-13C y 4-13E). La vía directa facilita el movimiento. Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra liberan dopamina, que se une a los receptores D1 en las neuronas del estriado. Estas neuronas, a su vez, liberan el neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico) en el globo pálido interno (GPi), lo que inhibe la actividad de otras neuronas inhibitorias que van al tálamo.

Resultado: Al inhibir las señales inhibitorias en el tálamo, se permite que las neuronas glutamatérgicas (activadoras) del tálamo estimulen la corteza motora, lo que facilita el movimiento (Figura 4-13C). Básicamente, la dopamina le dice al cuerpo que siga «adelante» (Figura 4-13E).

2. Vía indirecta («pare») inhibida por D2 (Figura 4-13D y 4-13F). La vía indirecta actúa como un freno para los movimientos. Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra liberan dopamina, que se une a los receptores D2 en otras neuronas del estriado. Estas neuronas liberan GABA en el globo pálido externo (GPe), lo que inhibe su actividad. Como resultado, el núcleo subtalámico (NST) se activa, lo que conduce a la activación del globo pálido interno (GPi), que finalmente inhibe el tálamo (Figura 4-13D).

Resultado: La activación del GPi bloquea las señales activadoras del tálamo hacia la corteza, reduciendo el movimiento. Sin embargo, la dopamina en los receptores D2 inhibe esta vía, diciéndole que no se detenga y que siga «adelante» (Figura 4-13F).

Coordinación de las vías. La dopamina juega un papel crucial en la coordinación de estas dos vías. En la vía directa, la dopamina estimula el movimiento mediante los receptores D1. En la vía indirecta, la dopamina inhibe el freno del movimiento mediante los receptores D2, lo que también contribuye a que el cuerpo siga moviéndose. Este delicado balance entre las dos vías permite una ejecución fluida y controlada de los movimientos motores (Figura 4-13B).

En resumen, la vía nigroestriatal utiliza dos mecanismos: la vía directa para decir «adelante» y la vía indirecta para detener el movimiento. La dopamina regula ambas vías, asegurando que los movimientos se realicen de manera fluida y sin interrupciones.

Vía mesolímbica (b)

La vía mesolímbica de la dopamina es crucial para la regulación de comportamientos emocionales como la motivación, el placer y la recompensa. Esta vía se origina en los cuerpos celulares del área tegmental ventral (ATV) del mesencéfalo (tronco encefálico) y se proyecta hacia áreas del sistema límbico, en particular al núcleo accumbens del estriado ventral (Figura 4-14A).

Función de la vía mesolímbica: La dopamina liberada en esta vía tiene un papel central en las sensaciones de recompensa y placer. Esto incluye experiencias agradables como disfrutar de una buena comida, alcanzar un orgasmo o escuchar música (Figura 4-14A).

Esta vía también es clave en el refuerzo de comportamientos, lo que significa que motiva a las personas a repetir conductas que resultan placenteras o gratificantes.

Exceso de dopamina en la vía mesolímbica: Demasiada dopamina en esta vía puede llevar a problemas. En el caso de las drogas de abuso, como las anfetaminas, la liberación excesiva de dopamina produce una sensación de euforia o «subidón» (Figura 4-14B).

Además, se cree que un exceso de dopamina está relacionado con los síntomas positivos de la psicosis, como delirios y alucinaciones (Figura 4-14C). Estos síntomas son típicos en condiciones como la esquizofrenia, donde la hiperactividad de la vía mesolímbica juega un papel importante.

Déficit de dopamina en la vía mesolímbica. Por otro lado, cuando hay insuficiente dopamina en esta vía, se producen síntomas como anhedonia (incapacidad de sentir placer), apatía (falta de interés) y falta de energía (Figura 4-14D). Estos síntomas negativos son comunes en trastornos como la depresión unipolar, la depresión bipolar y en la esquizofrenia, donde se presentan como parte de los síntomas negativos del trastorno.

Vía mesocortical (c)

Esta vía también parte del área tegmental ventral y llega a la corteza prefrontal. Tiene dos proyecciones importantes:

• Corteza prefrontal dorsolateral: Relacionada con los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, como problemas de atención y memoria.
• Corteza prefrontal ventromedial: Implicada en los síntomas afectivos, como el control de las emociones y la motivación.

Vía tuberoinfundibular (d)

Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el hipotálamo hacia la glándula pituitaria anterior (hipófisis) forman parte de la vía dopaminérgica tuberoinfundibular (Figura 4-11). En condiciones normales, estas neuronas están activas e inhiben la liberación de prolactina, una hormona que regula diversas funciones reproductivas.

Sin embargo, durante el posparto, la actividad de estas neuronas dopaminérgicas disminuye, lo que permite que los niveles de prolactina aumenten y, en consecuencia, se favorezca la lactancia. Si esta vía es afectada por lesiones o por el uso de ciertos fármacos (como algunos antipsicóticos que bloquean los receptores D2), los niveles de prolactina pueden elevarse de forma anormal. Este aumento de prolactina puede llevar a efectos secundarios como:

• Galactorrea: Secreción de leche fuera del periodo de lactancia.
• Amenorrea: Pérdida de la ovulación y ausencia de menstruación.
• Disfunción sexual: En algunos casos, la prolactina elevada puede interferir con la función sexual.

Estos efectos secundarios son comunes en el tratamiento con antipsicóticos, que bloquean los receptores D2, y pueden provocar la interrupción de la inhibición dopaminérgica sobre la prolactina. Sin embargo, en personas con esquizofrenia no tratada, se considera que la función de esta vía dopaminérgica permanece relativamente normal

Vía talámica (e): Recientemente se ha identificado una vía dopaminérgica que conecta con el tálamo en primates. Esta vía tiene su origen en diversas regiones del cerebro, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, varios núcleos hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral.

Aunque su función aún está bajo investigación, se cree que podría estar relacionada con la regulación del sueño y los mecanismos que mantienen la vigilia, ya que distribuye información desde el tálamo hacia la corteza cerebral y otras estructuras. Actualmente, no hay evidencia de que esta vía dopaminérgica esté afectada en personas con esquizofrenia.

La hipótesis dopaminérgica clásica en los síntomas positivos de la psicosis: hiperdopaminergia mesolímbica

La hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica (también llamada hiperdopaminergia) se considera una explicación clave para los síntomas positivos de la psicosis, como delirios y alucinaciones. Esta vía es vista como una vía final común para estos síntomas psicóticos, independientemente de si están relacionados con trastornos como la esquizofrenia, la psicosis inducida por drogas, o si aparecen en otras condiciones como la manía, la depresión, la enfermedad de Parkinson o ciertos tipos de demencia (Figura 4-15).

La hiperactividad mesolímbica se asocia no solo con síntomas psicóticos como delirios y alucinaciones, sino también con comportamientos como impulsividad, agitación, violencia y hostilidad.

Efectos de la hiperdopaminergia mesolímbica:

• Exceso de dopamina en la vía mesolímbica no solo genera síntomas psicóticos, sino que también puede producir impulsividad, agitación, agresividad y hostilidad. Estos síntomas son comunes en muchas enfermedades que presentan psicosis.
• Psicoestimulantes como la cocaína o la metanfetamina pueden causar esta hiperactividad de dopamina directamente, lo que lleva a estos síntomas. Sin embargo, en otras condiciones, como la esquizofrenia o la manía, esta hiperactividad dopaminérgica es probablemente una consecuencia indirecta de una desregulación en los circuitos prefrontales, que también involucra neuronas glutamatérgicas y serotoninérgicas, además de las neuronas dopaminérgicas.

Implicaciones clínicas:

• La hiperdopaminergia mesolímbica se puede observar en una variedad de trastornos, no solo en la esquizofrenia, sino también en la depresión y en las demencias como la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
• Entender cómo la hiperactividad de la dopamina afecta estos circuitos cerebrales es fundamental para el tratamiento de los síntomas positivos de la psicosis, y también para controlar comportamientos impulsivos y agresivos asociados a estas condiciones.

Corolario de la hipótesis dopaminérgica clásica de la esquizofrenia: hipodopaminergia mesocortical y síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia

La vía dopaminérgica mesocortical es otra de las vías importantes que se origina en los cuerpos celulares del área tegmental ventral (ATV) y se proyecta hacia el córtex prefrontal (Figura 4-17 a 4-19). Esta vía juega un papel crucial en la regulación de los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia.

Proyecciones mesocorticales y sus funciones:

1. Corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL):
   • Las proyecciones mesocorticales que llegan al córtex prefrontal dorsolateral se asocian con la cognición y las funciones ejecutivas (Figura 4-17A). Estas funciones incluyen la memoria de trabajo, la toma de decisiones y el razonamiento.
   • Déficit de dopamina: Se cree que una hipoactividad dopaminérgica en esta parte de la vía mesocortical contribuye a los síntomas cognitivos y algunos síntomas negativos de la esquizofrenia, como la falta de motivación y la dificultad para planificar o llevar a cabo tareas (Figura 4-17B).
2. Corteza prefrontal ventromedial (CPFVM):
   • Las ramas de la vía mesocortical que se proyectan al córtex prefrontal ventromedial están relacionadas con la regulación de las emociones y el afecto (Figura 4-18A).
   • Déficit de dopamina: Una disminución de la actividad dopaminérgica en esta región se asocia con los síntomas afectivos y algunos síntomas negativos de la esquizofrenia, como la apatía, la anhedonia (incapacidad de sentir placer) y la falta de energía (Figura 4-18B).

Implicaciones de la hipodopaminergia mesocortical. Se cree que los síntomas negativos (como la pérdida de motivación y la apatía) y los síntomas cognitivos (como los problemas de memoria y atención) de la esquizofrenia están relacionados con un déficit de actividad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales. Este estado de hipodopaminergia sugiere que la falta de dopamina en estas áreas corticales afecta el comportamiento, la cognición y las emociones en las personas con esquizofrenia.

Además, algunos investigadores proponen que esta subactividad dopaminérgica podría ser consecuencia de anormalidades en el desarrollo de los circuitos del glutamato, en particular el sistema de receptores NMDA. Esta relación entre dopamina y glutamato se explora más a fondo en las teorías relacionadas con el glutamato en la esquizofrenia.

---

Referencias

Stahl, S.M. and Muntner, N.. (2023) Psicofarmacología esencial de Stahl: bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas. 5th & #170; edn. Madrid: Aula Médica: UNED.