Neurotransmisores
La neurotransmisión disfuncional en diferentes circuitos cerebrales desempeña un papel fundamental tanto en la fisiopatología como en el tratamiento de los trastornos del humor. Tradicionalmente, se ha estudiado el papel de neurotransmisores como la noradrenalina , dopamina y serotonina en estos trastornos. Más recientemente, también se ha identificado la importancia de otros neurotransmisores, como el glutamato y el GABA (ácido gamma-aminobutírico), junto con sus respectivos canales iónicos asociados.
Se cree que los síntomas de los trastornos del humor están relacionados con una disfunción de distintas combinaciones de estos neurotransmisores y sus canales. De hecho, todos los tratamientos actuales para los trastornos del estado de ánimo actúan sobre uno o más de estos sistemas neuroquímicos. A lo largo de los capítulos anteriores, hemos discutido en profundidad el sistema de la dopamina , el sistema de la serotonina , y el sistema del glutamato , así como los canales iónicos implicados en su regulación.
En esta sección, nos centraremos en dos sistemas adicionales que son igualmente importantes en la regulación del estado de ánimo: la noradrenalina y el GABA . Antes de analizar su relación con los trastornos del humor, revisaremos brevemente sus funciones, receptores y las vías neuronales a través de las cuales ejercen su influencia en el cerebro. Esta comprensión es esencial para abordar cómo las alteraciones en estos sistemas pueden contribuir al desarrollo de los síntomas depresivos y maníacos, así como las estrategias terapéuticas que buscan restaurar el equilibrio neuroquímico.
Noradrenalina
La noradrenalina (NA) es un neurotransmisor esencial en la regulación del estado de ánimo, y su disfunción está implicada en varios trastornos del humor. Su síntesis, liberación y recaptación están cuidadosamente reguladas por múltiples mecanismos dentro de las neuronas noradrenérgicas, lo que permite un control preciso de su acción en el cerebro.
La producción de noradrenalina (NA) es un proceso bioquímico clave en el sistema nervioso que involucra varias etapas enzimáticas. Este proceso comienza con la tirosina (TYR) , un aminoácido precursor de la noradrenalina. La tirosina es transportada hacia los terminales nerviosos mediante un transportador específico, y una vez dentro de la neurona, la enzima tirosina hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (dihidroxifenilalanina). Este es el paso limitante de la síntesis de catecolaminas, ya que la TH es el principal regulador de la velocidad de producción.
A continuación, la DOPA se convierte en dopamina (DA) mediante la acción de la enzima DOPA descarboxilasa (DDC) . La dopamina juega un papel clave no solo como neurotransmisor en sí misma, sino también como precursor inmediato en la producción de noradrenalina. El siguiente paso es la conversión de dopamina en noradrenalina a través de la enzima dopamina β-hidroxilasa (DBH) , que se encuentra en las vesículas sinápticas.
Una vez sintetizada, la noradrenalina (NA) es empaquetada dentro de vesículas sinápticas a través del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) . Estas vesículas almacenan la noradrenalina hasta que es liberada en el espacio sináptico durante la neurotransmisión, donde ejercerá sus efectos sobre los receptores postsinápticos.
Este proceso es crucial para el adecuado funcionamiento del sistema nervioso simpático, donde la noradrenalina actúa como neurotransmisor principal, mediando respuestas al estrés y regulando funciones como la frecuencia cardíaca y la presión arterial.
Producción de noradrenalina. La síntesis de noradrenalina comienza con el transporte del aminoácido tirosina hacia la neurona a través de un transportador activo (ver Figura 6-12 ). La tirosina es convertida en DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa (TH), la cual es la enzima limitadora de velocidad en este proceso. A continuación, la DOPA descarboxilasa transforma la DOPA en dopamina (DA). En las neuronas noradrenérgicas, la dopamina es solo un precursor y es convertida en noradrenalina por la dopamina β-hidroxilasa (DBH). Una vez sintetizada, la noradrenalina se almacena en vesículas sinápticas hasta su liberación durante la neurotransmisión.
Regulación y Recaptación de Noradrenalina. La acción de la noradrenalina se termina a través de varios mecanismos, como su degradación por las enzimas monoaminooxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT) (ver Figura 6-13 ). Estas enzimas convierten la NA en metabolitos inactivos, impidiendo su acción prolongada. Además, la noradrenalina puede ser recaptada por la misma neurona a través del transportador de noradrenalina (NAT) , que actúa como una bomba que retira la NA de la sinapsis, permitiendo su reutilización o degradación.
Receptores de noradrenalina. La neurona noradrenérgica está equipada con varios tipos de receptores que regulan la liberación y acción de la noradrenalina (ver Figura 6-14 ). Estos incluyen receptores postsinápticos y presinápticos. Entre los receptores presinápticos, los más importantes son los receptores alfa-2 adrenérgicos , que funcionan como autorreceptores . Estos autorreceptores se encuentran tanto en el terminal axónico como en el soma y dendritas de la neurona (ver Figuras 6-15 y 6-16 ).
Cuando la noradrenalina se uno a los autorreceptores alfa-2 presinápticos , se activa un mecanismo de retroalimentación negativa que bloquea la liberación adicional de noradrenalina, actuando como un freno que evita una sobreestimulación de la neurona. Este freno es esencial para mantener el equilibrio en la transmisión noradrenérgica, ya que una sobreestimulación podría tener consecuencias negativas para el sistema nervioso.
Por otro lado, los fármacos pueden actuar en estos receptores para modificar la liberación de noradrenalina. Los agonistas de los receptores alfa-2 presinápticos refuerzan este «freno», reduciendo la actividad noradrenérgica, mientras que los antagonistas inhiben el freno, aumentando la liberación de noradrenalina.
Conclusión. La noradrenalina juega un papel crucial en la regulación del humor y su equilibrio depende de una interacción compleja entre su síntesis, liberación y recaptación, junto con la activación de diversos receptores. Alteraciones en estos procesos pueden conducir a trastornos del humor, y los tratamientos farmacológicos buscan restaurar este equilibrio modulando la acción de la noradrenalina en las sinapsis.
GABA (ácido γ-aminobutírico)
GABA (ácido γ-aminobutírico) es el principal neurotransmisor inhibidor en el cerebro, desempeñando un papel crucial en la regulación de la actividad neuronal y ayudando a prevenir la sobreexcitación de las neuronas. Esto lo convierte en un modulador esencial del equilibrio entre excitación e inhibición en el sistema nervioso central.
Producción de GABA. El GABA se sintetiza a partir del glutamato , un aminoácido excitador, mediante la acción de la enzima ácido glutámico descarboxilasa (AGD) . Este proceso ocurre en las neuronas presinápticas, donde el glutamato se convierte en GABA (Figura 6-17). Una vez producido, el GABA es transportado a las vesículas sinápticas por los transportadores vesiculares de aminoácidos inhibidores (VIAAT) , donde queda almacenado hasta que es liberado en la sinapsis, listo para ejercer su acción inhibidora en la neurotransmisión.
Terminación de la acción del GABA. La acción del GABA en la sinapsis se termina principalmente a través de dos mecanismos:
- Recaptación : El GABA es recaptado por el transportador presináptico de GABA, conocido como GAT (GABA transportador) , que lo transporta de vuelta a la neurona presináptica (Figura 6-18). Esto permite reutilizar el GABA en futuras transmisiones inhibidoras.
- Degradación enzimática : Alternativamente, el GABA puede ser degradado por la enzima GABA transaminasa (GABA-T) , que lo convierte en un metabolito inactivo, eliminando su efecto en la sinapsis (Figura 6-18).
Los receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA) son fundamentales para la regulación de la actividad neuronal, ya que el GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central. Existen diferentes tipos de receptores de GABA, y su función principal es reducir la excitabilidad neuronal, contribuyendo a mantener el equilibrio en la transmisión nerviosa.
- Transportador GABA (GAT): Este transportador es responsable de recaptar el GABA que ha sido liberado en la sinapsis y devolverlo a las neuronas o a las células gliales, ayudando a regular sus niveles en el espacio sináptico y evitando una inhibición excesiva.
- Tipos principales de receptores de GABA:
- GABAA y GABAC: Son canales iónicos regulados por ligando. Esto significa que cuando el GABA se une a estos receptores, el canal se abre, permitiendo el paso de iones cloro (Cl⁻) hacia el interior de la célula. Este flujo de cloro genera una hiperpolarización de la membrana, lo que hace que la célula sea menos propensa a generar un potencial de acción, ejerciendo así un efecto inhibidor.
- GABAB: A diferencia de los anteriores, el receptor GABAB está acoplado a proteínas G, lo que lo convierte en un receptor metabotrópico. Estos receptores no abren directamente canales iónicos, sino que activan cascadas de señalización intracelular que pueden, por ejemplo, modular la apertura de canales de calcio o potasio. Este tipo de señalización es más lenta en comparación con los canales iónicos, pero sus efectos pueden ser más duraderos.
En resumen, los receptores GABAA y GABAC son esenciales para la inhibición rápida en el cerebro al regular el flujo de cloro, mientras que los receptores GABAB participan en una inhibición más modulada y prolongada, mediante la activación de cascadas de señalización que afectan a otros canales iónicos.
Receptores de GABA. Existen tres tipos principales de receptores GABA: GABAA, GABAB y GABAC, cada uno con funciones y mecanismos de acción distintos (Figura 6-19):
- Los receptores GABAA y GABAC son canales iónicos que, cuando se activan, permiten la entrada de iones cloruro en la célula, hiperpolarizando la neurona y haciendo más difícil que dispare un potencial de acción, lo que genera un efecto inhibidor directo.
- El receptor GABAB, por otro lado, está acoplado a proteínas G y no a canales iónicos. Este receptor actúa de manera más indirecta modulando otras vías de señalización dentro de la célula, lo que también contribuye a la inhibición neuronal.
Subtipos de receptores GABAA
Los receptores GABAA son un tipo de receptor que, cuando se activan, permiten que iones de cloruro (Cl⁻) entren en la célula. Los iones de cloruro son simplemente partículas con carga negativa que se encuentran en el entorno celular, y no están necesariamente ligados a un elemento específico como el sodio u otro metal en este caso. La estructura molecular de estos receptores se ilustra claramente en la Figura 6-20.
Los receptores GABAA son una clase de receptores de tipo canal iónico, esenciales para la inhibición rápida en el sistema nervioso central, al permitir la entrada de iones de cloro en las neuronas. Este flujo iónico genera una hiperpolarización de la membrana neuronal, lo que reduce la probabilidad de que la célula dispare un potencial de acción, contribuyendo a la inhibición sináptica .
- Estructura del receptor GABAA: Los receptores GABAA están formados por cinco subunidades, que atraviesan la membrana en cuatro regiones transmembrana (regiones que atraviesan la bicapa lipídica de la célula). Cada receptor GABAA tiene una combinación específica de estas subunidades, lo que da lugar a variaciones en su función. En el centro del complejo de subunidades se encuentra un canal de cloro , que se abre cuando el GABA se une al receptor, permitiendo que los iones de cloro entren en la célula.
- Variaciones en las subunidades: Existen Múltiples isoformas de las subunidades del receptor GABAA, lo que da lugar a una gran diversidad de funciones. Por ejemplo, hay seis variantes de la subunidad alfa (α) , tres variantes de la subunidad beta (β) y diferentes subunidades gamma (γ), delta (δ), épsilon (ε), pi (π) y theta (θ). La función de un receptor GABAAdepende de la combinación de estas subunidades.
- Sensibilidad a las benzodiacepinas: Los receptores GABAA que contienen las subunidades alfa1 (α1) , alfa2 (α2) , beta y gamma2 (γ2) son sensibles a las benzodiacepinas . Estos fármacos actúan potenciando el efecto del GABA, lo que aumenta la inhibición sináptica. Dependiendo de las subunidades involucradas, los receptores pueden estar relacionados con la modulación de procesos como la ansiedad (α2) o el sueño (α1).
- Inhibición tónica y localización: Algunas subunidades específicas, como delta (δ) o alfa4 (α4) , forman receptores GABAA que no son sensibles a las benzodiacepinas y se encuentran fuera de la sinapsis, donde regulan la inhibición tónica . Este tipo de inhibición, a diferencia de la sináptica, no está vinculado directamente a la transmisión de señales rápidas, sino que mantiene un nivel basal de inhibición en las neuronas.
En resumen, los receptores GABAA son clave en la regulación de la excitabilidad neuronal y su función está modulada por la combinación de diferentes subunidades . Las benzodiacepinas potencian la acción de ciertos subtipos de estos receptores, mientras que otros subtipos son insensibles a estos fármacos, pero regulan funciones importantes como la inhibición tónica .
Cuando hablamos de que el receptor abre un canal de cloruro , nos referimos a que crea un «pasaje» en la membrana de la célula para que estos iones de cloruro (Cl⁻) puedan entrar en el interior de la célula. Este flujo de cloruro hace que el interior de la célula se vuelva más negativo (proceso llamado hiperpolarización ), lo que reduce la posibilidad de que la célula «dispare» una señal eléctrica o, dicho de otra forma, disminuya su actividad neuronal .
Por tanto, el cloruro que se menciona es específicamente el ión cloruro (Cl⁻) que fluye a través de estos canales cuando el receptor GABAA es activado por el neurotransmisor GABA.
En resumen:
- El receptor GABA_A permite la entrada de iones cloruro (Cl⁻) .
- Estos iones hacen que la célula vuelva más negativa, reduciendo su actividad.
- Esto provoca un efecto inhibidor en la célula nerviosa, reduciendo la excitabilidad y ayudando a regular el sistema nervioso central.
Variedad de Subtipos. Existen numerosos subtipos de receptores GABAA, dependiendo de las combinaciones específicas de subunidades que los componen. Como se muestra en la Figura 6-20C, las subunidades que conforman estos receptores incluyen distintas isoformas, como la alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), épsilon (ε) y otras más. Cada combinación de subunidades define las características y funciones particulares del receptor, lo que permite clasificar estos receptores según su ubicación y función.
Clasificación Funcional. Los receptores GABAA se clasifican en dos grupos principales: los receptores sinápticos y los extrasinápticos. Los receptores sinápticos facilitan la neurotransmisión fásica, es decir, ráfagas rápidas de actividad inhibidora en la sinapsis, y suelen ser sensibles a las benzodiacepinas, como se observa en la Figura 6-21. En contraste, los receptores extrasinápticos, que facilitan la neurotransmisión tónica, están ubicados fuera de la sinapsis y responden de manera sostenida al GABA que se difunde lejos de la sinapsis. Estos receptores suelen ser insensibles a las benzodiacepinas.
Sensibilidad a Benzodiacepinas. Un aspecto clave para diferenciar los subtipos de receptores GABAA es su sensibilidad a las benzodiacepinas, un grupo de fármacos ansiolíticos. Los receptores sensibles a benzodiacepinas requieren la presencia de ciertas subunidades específicas (α1, α2, α3, β2/β3, γ2) para que las benzodiacepinas se unan al sitio modulador alostérico, como se muestra en la Figura 6-22. Esta unión aumenta la frecuencia de apertura del canal de cloro, potenciando la acción inhibidora del GABA (modulación alostérica positiva). En la Figura 6-22C-D, se observa cómo la presencia de benzodiacepinas incrementa la acción del GABA, mientras que en su ausencia la apertura del canal es menor.
Por otro lado, los receptores insensibles a benzodiacepinas, como los que tienen la subunidad δ, no responden a estos fármacos, pero pueden ser modulados por otros compuestos, como los esteroides neuroactivos y el alcohol.
Antagonistas y Reversión de Efectos. Un aspecto interesante es el uso de antagonistas como el flumazenil (ver Figura 6-23), que puede revertir los efectos sedantes de las benzodiacepinas bloqueando su sitio de unión en el receptor. Este antagonista se utiliza para contrarrestar sobredosis de benzodiacepinas o revertir la sedación tras procedimientos anestésicos.
Conclusión. En resumen, los receptores GABAA son esenciales para la regulación de la actividad neuronal. La variedad de combinaciones de subunidades permite una gran diversidad funcional, que es clave para diferentes respuestas fisiológicas y farmacológicas. La interacción con las benzodiacepinas y otros moduladores alostéricos positivos amplifica la acción inhibidora del GABA, lo que explica sus efectos terapéuticos en el tratamiento de la ansiedad, el insomnio y otras condiciones.
La hipótesis monoaminérgica de la depresión
La hipótesis monoaminérgica de la depresión es una teoría que plantea que la depresión clásica se origina por una deficiencia de neurotransmisores monoaminérgicos, como la noradrenalina (NA) , la serotonina (5-HT) y la dopamina (DA) , mientras que la manía sería consecuencia de un exceso en la actividad de estos mismos neurotransmisores.
En condiciones normales, los niveles de monoaminas son suficientes para mantener el estado de ánimo equilibrado (Figura 6-24A). Sin embargo, en algunos casos, debido a factores como el estrés, el consumo de drogas o procesos patológicos desconocidos, puede reducirse la cantidad de estos neurotransmisores (Figura 6-24B), lo que desencadena síntomas depresivos.
Una de las consecuencias de esta deficiencia es que los receptores postsinápticos de las monoaminas pueden aumentar en número en un intento de compensar la falta de neurotransmisores, un proceso conocido como regulación alza de los receptores (Figura 6-24C). Este mecanismo contribuye a la aparición y persistencia de los síntomas depresivos.
A pesar de los esfuerzos por validar esta hipótesis, especialmente en las décadas de 1960 y 1970, los resultados han sido mixtos y en algunos casos confusos, lo que ha motivado la búsqueda de explicaciones más detalladas sobre la relación entre las monoaminas y los trastornos del estado de ánimo.
En resumen, aunque la hipótesis monoaminérgica ha sido fundamental para entender algunos aspectos de la depresión, aún no existen evidencias directas concluyentes que la respalden plenamente.
La hipótesis del receptor monoaminérgico y factores neurotróficos
La hipótesis del receptor monoaminérgico y los factores neurotróficos amplían la clásica teoría monoaminérgica, que asociaba la depresión con una deficiencia en neurotransmisores como la serotonina, noradrenalina y dopamina. Ante las limitaciones de esta hipótesis original, la atención se ha desplazado hacia los receptores de estos neurotransmisores y los eventos moleculares que ellos desencadenan, como la regulación de la expresión génica y la influencia de los factores de crecimiento neuronal .
En este contexto, se propone que no solo una baja en los neurotransmisores es crucial, sino que también un mal funcionamiento o alteraciones en los receptores postsinápticos pueden contribuir a la depresión (Figura 6-24B). Este modelo sugiere que la disminución de neurotransmisores provoca una regulación alza de los receptores postsinápticos , en un intento de compensar la falta de señal monoaminérgica (Figura 6-24C). Sin embargo, esta hipótesis también ha presentado dificultades para ofrecer evidencia clara y consistente. Estudios post mortem han mostrado un aumento en los receptores de serotonina 2 en el córtex de personas que se han suicidado, y algunos estudios de neuroimagen han identificado anomalías en receptores serotoninérgicos en pacientes deprimidos.
Además, hay un creciente interés en cómo factores genéticos y epigenéticos (la interacción entre naturaleza y crianza ) influyen en los circuitos monoaminérgicos, particularmente en individuos expuestos a estrés u otras experiencias adversas.
Aunque no existe evidencia concluyente que respalde completamente ni la hipótesis monoaminérgica ni la hipótesis de los receptores monoaminérgicos como causas únicas de la depresión, ambas teorías han sido útiles para entender mejor los mecanismos subyacentes a los neurotransmisores involucrados en la regulación del estado de ánimo. Esto ha permitido el desarrollo de tratamientos farmacológicos dirigidos a mejorar la función de los sistemas de noradrenalina, dopamina y serotonina , con una amplia gama de opciones terapéuticas enfocadas en estos sistemas.
En resumen, aunque estas hipótesis han sido demasiado simplistas para explicar la depresión en su totalidad, han sido fundamentales para el avance en la comprensión y tratamiento de este trastorno.
Más allá de las monoaminas: La hipótesis de la neuroplasticidad y la neuroprogresión en la depresión
La hipótesis de la neuroplasticidad y la neuroprogresión en la depresión funcional sugiere que los cambios a nivel estructural y del cerebro van más allá de un simple desequilibrio de monoaminas . Aunque los fármacos antidepresivos clásicos aumentan las monoaminas de forma inmediata, la mejora clínica se observa semanas después (Figuras 6-25 y 6-26). Este desfase temporal llevó a los investigadores a explorar otros mecanismos responsables de los efectos terapéuticos. Uno de los primeros hallazgos fue que la regulación a la baja de los receptores de neurotransmisores tras el aumento de las monoaminas se correlaciona con el inicio de los efectos antidepresivos, y también con la aparición de tolerancia a los efectos secundarios.
Otro avance importante fue el descubrimiento del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , cuya síntesis aumenta con los antidepresivos. Este BDNF es crucial para la neuroplasticidad , el mantenimiento de las sinapsis y el crecimiento neuronal. La hipótesis actual sugiere que en la depresión, factores como el estrés , la inflamación y otros aspectos genéticos y ambientales (por ejemplo, la adversidad temprana y el microbioma ) provocan una disminución de los factores de crecimiento como el BDNF, lo que resulta en una neuroprogresión . Este proceso incluye la pérdida de sinapsis , la disminución de la arborización dendrítica y, finalmente, la muerte neuronal irreversible (Figura 6-29).
Además, estudios de neuroimagen han demostrado que los pacientes con depresión muestran una reducción del volumen del hipocampo (Figura 6-30), una región clave para la memoria y el procesamiento emocional. Este deterioro anatómico está asociado a la duración de los episodios depresivos no tratados . Cuanto más tiempo permanece la depresión sin tratamiento, mayor es la pérdida de volumen hipocampal . También se ha observado que los pacientes con múltiples episodios depresivos previos muestran un deterioro cognitivo más significativo, lo que sugiere que la depresión provoca un daño acumulativo al cerebro con cada episodio.
El eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) , responsable de la respuesta al estrés, también juega un papel importante en la neurodegeneración asociada a la depresión. En situaciones de estrés crónico , el eje HPA se sobreactiva , lo que conduce a la liberación continua de glucocorticoides . Estos glucocorticoides, a largo plazo, pueden ser tóxicos para las neuronas del hipocampo y la amígdala, dos estructuras que normalmente suprimen la actividad del eje HPA. La atrofia de estas neuronas debilita la inhibición del sistema, lo que perpetúa la sobrecarga del eje y agrava el deterioro neuronal (Figuras 6-32A y 6-32B).
Otro factor clave en algunos pacientes es la neuroinflamación . En ciertos casos, el estrés crónico, la obesidad y otros factores como las alteraciones del microbioma o la enfermedad crónica pueden activar las células inmunes del cerebro, en particular la microglía . Cuando la microglía se activa, libera citocinas proinflamatorias que atraen más células inmunes, como monocitos y macrófagos , al cerebro (Figura 6-33B). Esta infiltración inmune interrumpe la neurotransmisión , provoca estrés oxidativo y daños en las mitocondrias , contribuyendo a la pérdida de sinapsis y neuronas (Figuras 6-33C y 6-33D).
Todos estos mecanismos no solo explican los síntomas emocionales de la depresión, sino también los síntomas cognitivos que muchos pacientes experimentan, incluso después de la recuperación del estado de ánimo. Los déficits cognitivos (como la dificultad para concentrarse o la disminución de la memoria) pueden ser persistentes y uno de los síntomas residuales más comunes en la depresión mayor . De hecho, los estudios de neuroimagen funcional sugieren que las personas con depresión pueden requerir un mayor esfuerzo cognitivo para realizar tareas, debido a la activación compensatoria de áreas cerebrales como el córtex prefrontal dorsolateral y el córtex cingulado anterior (Figura 6-30).
Finalmente, las anomalías en el eje HPA y la neuroinflamación no solo agravan la depresión, sino que también contribuyen a tres desenlaces clínicos indeseables : deterioro cognitivo duradero, mayor vulnerabilidad a futuros episodios depresivos, y resistencia al tratamiento con fármacos monoaminérgicos. Estos factores subrayan la importancia de tratar la depresión de manera temprana y completa , para prevenir el deterioro cognitivo y funcional asociado con la neuroprogresión (Figura 6-31).
La neuroprogresión en la depresión es un proceso complejo y multifactorial. Esto significa que el empeoramiento progresivo de los síntomas depresivos está influenciado por varios factores que interactúan entre sí. Entre estos factores destacan la inflamación, el estrés oxidativo y la desregulación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), que es crucial en la respuesta al estrés.
- Inflamación y estrés oxidativo: Ambos contribuyen a un entorno neurotóxico en el cerebro, lo que significa que dañan las neuronas. Este daño puede alterar la forma en que las células nerviosas se comunican y sobreviven.
- Eje HPA: La disfunción del eje HPA, que regula nuestra respuesta al estrés, puede exacerbar los efectos de la inflamación y el estrés oxidativo, haciendo que el cerebro sea más vulnerable al daño. Cuando el eje HPA no funciona correctamente, el cerebro se mantiene en un estado de «alerta», lo que favorece el mantenimiento de altos niveles de inflamación y daño celular.
- Cambios epigenéticos: Estos cambios, que son alteraciones en la expresión de genes sin modificar la secuencia del ADN, también pueden ser causados o agravados por estos factores, empeorando el cuadro depresivo a largo plazo.
En resumen, todos estos factores se combinan para dañar las sinapsis (los puntos de conexión entre neuronas) y las propias neuronas. Esto, a su vez, puede provocar alteraciones funcionales y estructurales en el cerebro, lo que contribuye a la progresión y el empeoramiento de la depresión.
En conclusión, la hipótesis de la neuroplasticidad y la neuroprogresión proporciona un marco más completo para entender la depresión como un trastorno que no solo afecta al estado de ánimo, sino también a la estructura y función del cerebro , con implicaciones a largo plazo para la cognición. y la resistencia al tratamiento .
Otra hipótesis sobre la base neurobiológica sugiere que la depresión, al menos en algunos pacientes, podría estar relacionada con alteraciones en el ritmo circadiano, que es el ciclo natural de sueño-vigilia regulado por el reloj biológico del cerebro. Específicamente, estos pacientes experimentan un «retraso de fase», lo que significa que sus ciclos de sueño y vigilia se ven desplazados, lo que puede correlacionarse con la gravedad de los síntomas depresivos.
Diversos procesos fisiológicos relacionados con los ritmos circadianos se ven afectados en la depresión, como:
- Temperatura corporal: se aplanan las fluctuaciones normales a lo largo del día.
- Cortisol: la secreción de esta hormona, que normalmente debería descender en la noche, se mantiene elevada a lo largo del día.
- Melatonina: hay una disminución en la producción de esta hormona, que debería aumentar por la noche.
Este desajuste en los ritmos circadianos también puede afectar otros procesos importantes como la producción de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y la neurogénesis (creación de nuevas neuronas), que en situaciones normales alcanzarían su máximo durante la noche.
Se sugiere que algunos casos de depresión podrían deberse a un «reloj circadiano roto». Los «genes reloj», que regulan estos ritmos, pueden verse alterados, y estas anomalías se han relacionado con los trastornos del estado de ánimo. Para estos pacientes, los tratamientos que buscan restaurar el ritmo circadiano (como la exposición a luz brillante, melatonina o técnicas de adelanto/retraso de fase) podrían ofrecer beneficios terapéuticos.
Además, se ha observado que la depresión no solo afecta el estado de ánimo, sino también la cognición, que puede deteriorarse con cada episodio depresivo, afectando áreas como la memoria y el control cognitivo, lo cual es independiente de la gravedad de los síntomas actuales. Los estudios muestran que la disminución del volumen del hipocampo está relacionada con la duración de la depresión sin tratamiento, lo que sugiere un daño acumulativo en el cerebro a lo largo de los episodios depresivos.
Por otro lado, algunos medicamentos antidepresivos que actúan sobre los sistemas de glutamato y GABA pueden tener efectos rápidos al estimular la formación de nuevas sinapsis, lo que podría revertir los daños estructurales observados en la depresión. Estos avances son especialmente prometedores para los pacientes que no responden a los tratamientos tradicionales basados en monoaminas, como los inhibidores de la recaptación de serotonina. El restablecimiento de la neuroplasticidad podría ser clave en la recuperación del funcionamiento cognitivo y emocional.
Efectos de los tratamientos en la neuroplasticidad.
En los pacientes con depresión, puede haber una disminución en la señalización intracelular, lo que lleva a una reducción de la síntesis de proteínas clave para la plasticidad neuronal, como el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro). El BDNF es esencial para la formación de nuevas conexiones neuronales (neurogénesis) y para mantener la flexibilidad en las sinapsis (plasticidad sináptica).
Los tratamientos antidepresivos, tanto los fármacos clásicos (inhibidores de la recaptación de monoaminas) como los nuevos agentes que actúan sobre el glutamato y el GABA , pueden activar diversas vías de señalización molecular. Estas vías ayudan a restaurar la neuroplasticidad dañada en la depresión.
- Cascadas de señal : Los antidepresivos estimulan cascadas de señal intracelular que activan una proteína clave llamada CREB (proteína de unión al elemento de respuesta de AMPc). Esta activación puede llevar a la expresión de genes relacionados con la neuroplasticidad, como el BDNF.
- Plasticidad sináptica : Un proceso importante llamado potenciación a largo plazo (LTP) fortalece las sinapsis mediante la regulación de los receptores de glutamato. Esta activación favorece la creación de sinapsis más fuertes y duraderas.
- Relación AMPA/NMDA : Los cambios en los receptores de glutamato, específicamente en los receptores AMPA y NMDA , son cruciales para mantener el equilibrio en las conexiones neuronales. Un aumento en la actividad de los receptores AMPA y una reducción en la actividad de los receptores NMDA ayudan a restaurar la homeostasis glutamatérgica , promoviendo así la neuroplasticidad.
En resumen, esta hipótesis subraya que, en algunos casos, la depresión puede estar vinculada a una desincronización circadiana y que corregir estos ritmos biológicos podría ser una vía terapéutica eficaz. Además, los daños acumulativos en el cerebro, como la reducción del volumen hipocampal, podrían ser reversibles mediante tratamientos que fomenten la neuroplasticidad y la regeneración de conexiones neuronales.
Referencias
Stahl, S.M. and Muntner, N.. (2023) Psicofarmacología esencial de Stahl: bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas. 5th & #170; edn. Madrid: Aula Médica: UNED.