Neurobiología del sueño y de la vigilia

El espectro de la activación

El insomnio y la somnolencia diurna excesiva son síntomas clave presentes en numerosos trastornos, que se distribuyen a lo largo de un espectro de activación que va desde la activación deficiente hasta la activación excesiva (ver Figura 10-1). Este enfoque práctico permite analizar estos estados no como condiciones aisladas, sino como desequilibrios en el nivel de activación cerebral.

Balance Óptimo y Desviaciones en el Espectro. Una persona en estado óptimo se encuentra despierta, alerta y creativa, con un balance adecuado entre los extremos de activación deficiente y excesiva. Este equilibrio depende de un funcionamiento basal regulado por neurotransmisores clave como la histamina (HA), dopamina (DA), noradrenalina (NE), serotonina (5HT) y acetilcolina (ACh).

• Activación excesiva:
  • Durante el día, puede llevar a un estado de hipervigilancia.
  • Por la noche, esta sobreestimulación puede manifestarse como insomnio.
  • En casos más extremos, la activación puede progresar hacia pánico, alucinaciones o incluso psicosis (ver extremo derecho de la Figura 10-1).
• Activación deficiente:
  • Comienza con atención deficiente o disfunción cognitiva y puede progresar hacia somnolencia diurna excesiva e incluso crisis de sueño (ver extremo izquierdo de la Figura 10-1).

Perspectiva Terapéutica del Espectro:

• Tratamiento del insomnio: El insomnio puede entenderse como un estado de activación nocturna excesiva, y el objetivo del tratamiento es desplazar al paciente hacia un estado de sueño mediante el uso de hipnóticos (fármacos sedantes que reducen la hiperactivación).
• Tratamiento de la somnolencia diurna: La somnolencia diurna puede interpretarse como un trastorno de activación deficiente durante el día, y los agentes que fomentan la vigilia buscan mover al paciente hacia un nivel de alerta normalizado.

El Sistema Reticular Activador Ascendente. El equilibrio en el espectro de activación depende de circuitos cerebrales interconectados que componen el sistema reticular activador ascendente. Este sistema, regulado por neurotransmisores como HA, DA, NE, 5HT, ACh y GABA, coordina el estado de activación necesario para las diferentes fases del día.

Bloqueo del sistema por agentes sedantes: Algunos fármacos utilizados para causar sedación bloquean puntos clave del sistema reticular activador, disminuyendo la activación (como se explica en los Capítulos 5 y las Figuras 5-8, 5-13 y 5-14).

Histamina

La histamina es uno de los neurotransmisores fundamentales para la vigilia y la activación cerebral, siendo un objetivo principal tanto de los fármacos promotores del sueño (antihistamínicos) como de los fármacos promotores de la vigilia (bloqueadores de receptores H3). Su síntesis, acción y degradación conforman un sistema clave para el control del estado de alerta y el sueño.

1. Producción de la Histamina (Figura 10-2)
   • La histamina se sintetiza a partir del aminoácido histidina, que es transportado al interior de las neuronas histaminérgicas.
   • La enzima histidina descarboxilasa (HDC) convierte la histidina en histamina.
   • Posteriormente, la histamina se almacena en vesículas hasta que es liberada durante la neurotransmisión.
2. Terminación de la Acción de la Histamina (Figura 10-3)
   • La histamina es degradada por dos pasos enzimáticos:
     • Histamina-N-metiltransferasa (NMT): Convierte la histamina en N-metil-histamina.
     • MAO-B (Monoamino Oxidasa B): Transforma N-metil-histamina en N-MIAA, una sustancia inactiva.
   • Nota clave: La histamina carece de un transportador de recaptación, lo que permite su amplia difusión en el cerebro, similar a lo que ocurre con la dopamina en la corteza prefrontal.
3. Receptores de Histamina y sus Funciones (Figuras 10-4 a 10-7). La acción de la histamina depende de los receptores a los que se une. Existen cuatro tipos principales:
   • Receptor H1 (Figura 10-5)
     • Ubicación: Postsináptico en el cerebro.
     • Función: Promueve la vigilia, la alerta y las funciones procognitivas. Activa un sistema de segundo mensajero que incluye la proteína G, fosfatidil inositol y el factor de transcripción cFOS.
     • Efecto de los fármacos: Los antagonistas H1 (antihistamínicos) bloquean este receptor, causando sedación y somnolencia.
   • Receptor H2 (Figura 10-6)
     • Ubicación: Postsináptico, conocido principalmente por su rol en la secreción gástrica, pero también presente en el cerebro.
     • Función: Activa un sistema de segundo mensajero mediado por AMPc, fosfocinasa A (PKA) y el producto genético CREB.
     • Su papel en el estado de alerta no está claramente determinado.
   • Receptor H3 (Figura 10-7)
     • Ubicación: Presináptico, actúa como autorreceptor.
     • Función: Regula la liberación de histamina, inhibiéndola cuando se une la propia histamina.
     • Efecto farmacológico: Los bloqueadores de H3 permiten que la histamina siga siendo liberada, promoviendo la vigilia y mejorando las funciones cognitivas.
4. Receptor NMDA y Modulación Alostérica (Figura 10-4)
   • La histamina puede actuar sobre los receptores NMDA (glutamato), modulando su acción en un sitio alostérico conocido como el emplazamiento de la poliamina. Esto sugiere un papel en la regulación de funciones cognitivas.

Circuitos de la Vigilia: El Núcleo Tuberomamilar (NTM) (Figura 10-8). Todas las neuronas histaminérgicas surgen del núcleo tuberomamilar (NTM) en el hipotálamo, un centro clave en el interruptor sueño/vigilia.

• Proyecciones del NTM:
  • La histamina liberada por el NTM alcanza áreas como el tálamo, el córtex prefrontal, el prosencéfalo basal y la médula espinal, regulando el estado de alerta y la vigilia.
  • Estas proyecciones trabajan en conjunto con otros neurotransmisores como la serotonina, dopamina y noradrenalina para mantener la activación cerebral.

Implicaciones Clínicas:

• Fármacos promotores de la vigilia: Bloqueadores H3, que aumentan la liberación de histamina y mejoran el estado de alerta.
• Antihistamínicos: Bloqueadores H1, que inducen sueño al inhibir la acción promotora de la vigilia de la histamina.
• Trastornos asociados: Alteraciones en los circuitos histaminérgicos pueden contribuir al insomnio, somnolencia diurna y trastornos cognitivos.

Conclusión: La histamina es un regulador esencial del estado de vigilia y sueño, actuando mediante complejos circuitos y receptores distribuidos en el cerebro. Su comprensión es clave para el desarrollo de terapias más efectivas para los trastornos del sueño y la activación.

Orexinas/Hipocretinas

Las orexinas o hipocretinas son neurotransmisores excitadores que desempeñan un papel crucial en la regulación de la vigilia, la conducta alimentaria y otros comportamientos orientados a objetivos. Estos neuropéptidos, descubiertos simultáneamente por dos grupos de investigación, tienen dos nombres debido a sus características únicas:

• Hipocretinas: Se asocian a su similitud estructural con las incretinas.
• Orexinas: Reflejan su capacidad para estimular el apetito (actividad orexigénica).

Ambos términos son usados de forma práctica para referirse a los productos genéticos (hipocretinas) y a los neurotransmisores peptídicos funcionales (orexinas).

Producción y Localización (Figura 10-9). Las neuronas productoras de orexina están localizadas exclusivamente en el hipotálamo, específicamente en:

• Área hipotalámica lateral
• Área perifornical
• Hipotálamo posterior

• Estas neuronas envían proyecciones hacia prácticamente todo el cerebro, incluyendo los centros monoaminérgicos del tronco cerebral como el locus coeruleus, núcleos del rafe y el núcleo tuberomamilar, los cuales son responsables de promover la vigilia.

Narcolepsia: En esta condición, estas neuronas degeneran, resultando en una incapacidad para estabilizar la vigilia y causando ataques de sueño durante el día.

Receptores de Orexina (Figura 10-11). Las acciones postsinápticas de las orexinas están mediadas por dos receptores específicos:

1. Orexina 1 (OX1R):
   • Interactúa principalmente con orexina A.
   • Provoca un aumento de calcio intracelular y activa el intercambiador de sodio/calcio.
2. Orexina 2 (OX2R):
   • Interactúa tanto con orexina A como con orexina B.
   • Regula la excitabilidad neuronal mediante:
     • Activación de receptores NMDA (glutamato).
     • Inactivación de canales de potasio (GIRK).

Distribución:

• Los receptores OX1R están altamente expresados en el locus coeruleus.
• Los receptores OX2R predominan en el núcleo tuberomamilar (NTM), implicando una interacción directa con el sistema histaminérgico para la estabilización de la vigilia.

Funciones en la Regulación de la Vigilia (Figuras 10-10, 10-13 a 10-16). Las orexinas son fundamentales para estabilizar la vigilia al interactuar con múltiples neurotransmisores excitadores. Estas interacciones incluyen:

• Acetilcolina: Desde el prosencéfalo basal y los núcleos PPT/LDT (Figura 10-13).
• Dopamina: Liberada desde el área tegmental ventral (Figura 10-14).
• Noradrenalina: Proyectada desde el locus coeruleus (Figura 10-15).
• Serotonina: Proveniente de los núcleos del rafe (Figura 10-16).
• Histamina: Liberada desde el núcleo tuberomamilar (Figura 10-8).

Estas interacciones hacen que las orexinas sean esenciales no solo para la vigilia, sino también para mantener la atención y facilitar comportamientos adaptativos.

Conductas Adaptativas y Motivadas (Figura 10-12). Además de estabilizar la vigilia, las orexinas facilitan conductas orientadas a objetivos, como:

• Respuesta al hambre: Incremento de la ingesta de alimentos.
• Búsqueda de recompensa: Relacionada con sistemas dopaminérgicos.
• Respuestas al estrés: Aumento de la respiración y activación del eje hipotalámico-hipofisario.

Durante la vigilia, las neuronas de orexina están activas de manera tónica para mantener la activación basal. Ante estímulos externos (estrés o peligro) o internos (hambre o hipoxia), estas neuronas responden con una actividad fásica en ráfagas, que potencia la activación de otras áreas cerebrales.

Relación con el Sueño (Figura 10-17). Al final del día, cuando los niveles de orexina disminuyen debido a señales circadianas y homeostáticas, se facilita la transición al sueño. Este proceso está mediado por:

• Área preóptica ventrolateral (POVL): Libera GABA para inhibir los centros promotores de la vigilia, como el NTM, locus coeruleus y núcleos del rafe.

Conclusión. Las orexinas no solo son neurotransmisores excitadores que estabilizan la vigilia, sino que también regulan conductas motivadas como la alimentación, la recompensa y la respuesta al estrés. Su interacción con múltiples sistemas neurotransmisores les permite coordinar funciones esenciales para la activación y la conducta adaptativa. Por esto, su estudio es crucial en el tratamiento de trastornos como la narcolepsia y en la comprensión de la regulación del sueño y la vigilia.

Vías de activación y sueño para el ciclo
sueño/vigilia

El ciclo sueño/vigilia está mediado por dos fuerzas opuestas: el impulso homeostático del sueño y el impulso circadiano de vigilia. Ambos procesos trabajan en equilibrio para garantizar el descanso nocturno y el estado de alerta diurno, activando diferentes circuitos cerebrales descritos en las imágenes adjuntas.

Impulso homeostático del sueño. El impulso homeostático del sueño se acumula progresivamente durante los periodos de vigilia. Este impulso es impulsado por el aumento de adenosina, una sustancia que se acumula a medida que aumenta la fatiga. Cuando la adenosina alcanza un nivel crítico:

• Se desinhibe el núcleo preóptico ventrolateral (POVL).
• El POVL libera GABA (Figura 10-17), lo que suprime los neurotransmisores de la vigilia y facilita el sueño.

Impulso circadiano de vigilia. El impulso circadiano de vigilia es regulado por la luz que actúa sobre el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Este núcleo activa la liberación de orexina, que estabiliza la vigilia promoviendo la activación de varios neurotransmisores. Durante los periodos de luz, las orexinas:

• Estimulan la liberación de histamina desde el núcleo tuberomamilar (NTM), que a su vez inhibe el GABA del POVL, manteniendo el estado de alerta (Figura 10-8).
• Activan las siguientes cascadas de neurotransmisores:
  • Acetilcolina desde el prosencéfalo basal y los núcleos pedunculopontino y tegmental laterodorsal hacia el tálamo y las áreas corticales (Figura 10-13).
  • Dopamina desde el área tegmental ventral hacia las áreas corticales, contribuyendo al mantenimiento del estado de vigilia (Figura 10-14).
  • Noradrenalina desde el locus coeruleus hacia las áreas corticales, reforzando la atención y la alerta (Figura 10-15).
  • Serotonina desde los núcleos del rafe hacia el prosencéfalo basal y el tálamo, estabilizando la vigilia (Figura 10-16).

Inicio del sueño. Cuando la luz disminuye:

1. La noradrenalina y la serotonina inhiben la liberación de orexina mediante retroalimentación negativa.
2. Sin orexina, el POVL y el GABA toman el control, inhibiendo todos los neurotransmisores promotores de la vigilia (Figura 10-17).
3. Se facilita el sueño, y la oscuridad estimula la liberación de melatonina.

Reinicio del ciclo. Durante la noche, el sueño restablece los niveles de adenosina. Al amanecer, la luz activa nuevamente los circuitos de vigilia, reiniciando el ciclo diario. Este equilibrio dinámico asegura que el cuerpo y la mente alternen entre estados de descanso y alerta para funcionar de manera óptima.

Ciclos ultradianos

Además del ciclo circadiano de sueño/vigilia, que abarca aproximadamente 24 horas, el cuerpo humano sigue un ciclo ultradiano durante el sueño (Figura 10-18). Este ciclo es más rápido que un día (de ahí el término «ultradiano») y tiene una duración aproximada de 90 minutos por ciclo. A lo largo de una noche, este ciclo se repite de cuatro a cinco veces.

Fases del ciclo ultradiano. Un ciclo ultradiano consta de dos tipos principales de sueño:

1. Sueño no REM (NREM):
   • Comprende las etapas 1 y 2, que son fases de sueño ligero.
   • Las etapas 3 y 4 representan el sueño profundo de ondas lentas. Estas fases están asociadas con una reducción significativa de la actividad cerebral, lo que favorece la recuperación física y mental.
2. Sueño REM (movimiento ocular rápido):
   • En esta fase, la actividad cerebral es rápida y similar a la vigilia, según los registros de electroencefalografía (EEG).
   • Se caracteriza por movimientos oculares rápidos, atonía muscular (una pérdida completa del tono muscular periférico) y una mayor probabilidad de experimentar sueños vividos.
   • Durante la noche, la duración de los periodos de sueño REM aumenta progresivamente, mientras que el tiempo en sueño no REM disminuye.

Cambios en la actividad cerebral. En el sueño REM, estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) han revelado un patrón único:

• Activación intensa: en el tálamo, el córtex visual y las regiones límbicas. Estas áreas están relacionadas con el procesamiento emocional y la generación de sueños.
• Reducción del metabolismo cerebral: en el córtex prefrontal dorsolateral y el córtex parietal, lo que podría explicar la naturaleza ilógica de los sueños y la desconexión con la realidad.
  En contraste, durante el sueño no REM, la actividad cerebral disminuye significativamente en todas las regiones.

Patrón de los ciclos ultradianos. Cada ciclo ultradiano transita secuencialmente desde el sueño ligero (etapas 1 y 2) al sueño profundo de ondas lentas (etapas 3 y 4) y, finalmente, al sueño REM. Este patrón se repite, pero con cambios en las proporciones:

• Al principio de la noche: predominan las fases de sueño profundo (NREM).
• Hacia el final de la noche: las fases REM se alargan progresivamente, coincidiendo con un menor tiempo en las fases de sueño profundo.

Importancia funcional. El sueño REM es crucial para los procesos de consolidación de la memoria, procesamiento emocional y restauración cognitiva. Por otro lado, el sueño no REM contribuye a la recuperación física y al mantenimiento homeostático.

Los neurotransmisores y el ciclo ultradiano del sueño

El sueño humano no solo se regula mediante el ciclo circadiano de 24 horas, sino que también sigue un ciclo ultradiano durante la noche. Este ciclo ultradiano (que es más rápido que un día) consta de varias fases de sueño que se repiten cada 90 minutos, desde el sueño no REM hasta el sueño REM. Las fluctuaciones de los neurotransmisores clave son esenciales para estas transiciones y regulan las características específicas de cada etapa del sueño.

1. GABA: El guardián del sueño. El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es el neurotransmisor dominante durante el sueño. Sus niveles aumentan gradualmente durante las primeras horas de sueño y se estabilizan antes de disminuir al amanecer, preparando el cuerpo para el despertar (Figura 10-19). Este patrón asegura que las regiones promotoras del sueño, como el núcleo preóptico ventrolateral (POVL), mantengan las neuronas excitadoras en estado «apagado», permitiendo así el descanso.

2. Orexina: El despertador natural. En contraposición al GABA, los niveles de orexina siguen un patrón inverso. La orexina, vinculada con la vigilia, desciende en las primeras horas del sueño, se estabiliza y aumenta antes del despertar (Figura 10-20). Este neurotransmisor es fundamental para activar los sistemas de alerta al amanecer y coordinar otros neurotransmisores de la vigilia.

3. Acetilcolina: La chispa del sueño REM. La acetilcolina muestra un comportamiento más dinámico, alcanzando sus niveles más bajos durante el sueño profundo (fase 4) y su pico máximo durante el sueño REM (Figura 10-21). Esta relación entre la acetilcolina y el sueño REM explica la aparición de los movimientos oculares rápidos, la parálisis muscular periférica y la actividad cerebral similar a la vigilia, características de esta fase.

4. Monoaminas: Coordinación en la fase 2. Los neurotransmisores como la dopamina, noradrenalina, serotonina e histamina trabajan juntos para alcanzar sus niveles máximos en la fase 2 del sueño. Este momento es crucial para consolidar un sueño estable. Sin embargo, sus niveles disminuyen drásticamente durante el sueño REM, reflejando la necesidad de apagar la excitación cerebral en esta fase (Figura 10-22).

Resumen de los patrones de neurotransmisores:

• GABA: Protagonista del sueño profundo; «apaga» los sistemas excitatorios durante la noche.
• Orexina: Controla el despertar; niveles bajos durante el sueño, aumentando antes del amanecer.
• Acetilcolina: Predomina en el sueño REM, asociada con el movimiento ocular rápido y la actividad cerebral.
• Monoaminas (dopamina, noradrenalina, serotonina e histamina): Máximos en la fase 2; mínimos en el REM, facilitando la transición entre las etapas.

El ciclo ultradiano del sueño, por tanto, no es solo un fenómeno de ondas cerebrales, sino una orquesta cuidadosamente regulada por neurotransmisores que aseguran una alternancia eficiente entre las diferentes fases de sueño y vigilia.

¿Por qué hay que dormir? Ya dormiré cuando muera…

El propósito del sueño sigue siendo un tema de debate. Existen dos hipótesis principales: el sueño podría ser esencial para el crecimiento sináptico o, por el contrario, para la poda sináptica, procesos que son cruciales para mantener el equilibrio y la eficiencia en las conexiones neuronales (Figura 10-23). Ambas teorías resaltan la importancia del sueño en la salud del cerebro.

Independientemente de cuál sea más acertada, es evidente que las alteraciones del ciclo sueño/vigilia afectan negativamente a múltiples funciones fisiológicas y mentales. Por ejemplo, estas alteraciones incrementan el riesgo de enfermedades cardiometabólicas, como la diabetes tipo 2, el cáncer, los trastornos mentales y reducen significativamente la calidad de vida (Figura 10-23). Además, se observan déficits en la atención, la memoria y la capacidad de procesar nueva información. De hecho, 24 horas de privación de sueño o 4-5 horas de sueño crónico por noche generan déficits cognitivos equivalentes a los efectos de una intoxicación etílica (Figura 10-24).

El impacto del sueño REM y no REM. El sueño REM y no REM desempeñan roles complementarios en el funcionamiento cognitivo óptimo:

• El sueño REM modula la consolidación de la memoria afectiva.
• El sueño no REM es esencial para la memoria declarativa (hechos y eventos) y la memoria procedimental (habilidades y tareas motoras).

Neurobiológicamente, las alteraciones del ciclo sueño/vigilia afectan la neurogénesis del hipocampo, lo que puede explicar los problemas cognitivos asociados, como los déficits de memoria y atención (Figura 10-24).

En resumen, el sueño no solo es esencial para la salud cognitiva, sino también para mantener un equilibrio metabólico y reducir el riesgo de enfermedades. Dormir bien permite optimizar la función cerebral, consolidar recuerdos, mantener un metabolismo saludable y prevenir enfermedades graves. Por ello, la frase “ya dormiré cuando muera” subestima el papel fundamental del sueño en la calidad de vida y la longevidad.

Referencias

Stahl, S.M. and Muntner, N.. (2023) Psicofarmacología esencial de Stahl: bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas. 5th & #170; edn. Madrid: Aula Médica: UNED.