Tres neurotransmisores principales han sido implicados desde hace tiempo tanto en la fisiopatología como en el tratamiento de los trastornos del humor. Se trata de la dopamina, la serotonina, y la norepinefrina (noradrenalina),y comprenden lo que a veces se denomina sistema de neurotransmisión monoaminérgico. Estas tres monoaminas a menudo funcionan conjuntamente. Muchos de los síntomas de los trastornos afectivos implican en teoría disfunción de varias combinaciones de estos tres sistemas. En esencia, todos los tratamientos conocidos para los trastornos del humor actúan sobre uno o más de estos tres sistemas de neurotransmisión monoaminérgico.
Repaso
Sistema dopaminérgico
Síntesis de la dopamina. La tirosina (TYR), un precursor de la dopamina, es transportada al interior de los terminales nerviosos dopaminérgicos, vía transportador de tirosina, y convertida en DOPA, mediante la enzima tirosina hidroxilasa (TOH). La DOPA entonces es convertida en dopamina (DA) mediante la enzima DOPA decarboxilasa (DDC). Después de la síntesis, la dopamina es almacenada en vesículas sinápticas
gracias al transportador vesicular de monoaminas (TVMA2) y allí permanece hasta que es liberada en la sinapsis durante la neurotransmisión.
Finalización de la acción de la dopamina. La acción de la dopamina puede ser finalizada a través de múltiples mecanismos. La dopamina puede ser transportada fuera de la hendidura sináptica al interior de la presinapsis por medio del transportador de dopamina (TOA), donde puede ser realmacenada para un futuro uso. Alternativamente, la dopamina puede ser destruida en el espacio extracelular por la enzima catecol-0-metiltransferasa (COMT). Otras enzimas que pueden destruir la dopamina son la monoaminoxidasa A (MAO-A) y la monoaminoxidasa (MAO-B), que están presentes en la mitocondria dentro de la neurona presináptica y en otras células como las de la glía.
Receptores de dopamina. El transportador de dopamina (TOA) se encuentra en la presinapsis y es responsable de eliminar el exceso de dopamina en la sinapsis. El transportador vesicular de monoaminas (TVMA2) bombea dopamina al interior de las vesículas sinápticas para futuras neurotransmisiones. Hay, además, un receptor de dopamina del subtipo 2 en la presinapsis que funciona como autorreceptor, regulando la liberación de dopamina de la neurona presináptica. También hay varios tipos de receptores postsinápticos. Estos incluyen los receptores de dopamina de los subtipos 1, 2, 3, 4 y 5. Las funciones del receptor de dopamina-2 son las mejor estudiadas, porque es la zona principal de unión de prácticamente todos los agentes antipsicóticos así como de los agonistas dopaminérgicos usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Autorreceptores presinápticos de dopamina 2 (D2). Los autorreceptores presinápticos D2 son como «porteros» de la dopamina. Es decir, cuando el receptor de la portería no está ligado a dopamina (no hay dopamina en la mano del portero), abren la barrera molecular, permitiendo la liberación de dopamina (A). Sin embargo, cuando la dopamina se une al receptor portero (ahora el portero tiene dopamina en la mano), cierran la barrera molecular e impiden la liberación de dopamina (B).
Autorreceptores presinápticos de dopamina-2. Los autorreceptores D2 pueden localizarse en el terminal axónico, como se muestra aquí. Cuando la dopamina se acumula en la sinapsis (A), se une al autorreceptor, que inhibe así la liberación de dopamina (B).
Autorreceptores somatodendríticos de dopamina-2. Los autorreceptores de dopamina-2 pueden también estar localizados en el área somatodendrítica, como se muestra aquí. Cuando la dopamina se une al receptor en esta área, se atenúa el flujo de impulsos en la neurona (véase la pérdida de impulsos eléctricos en la neurona en B), y esto detiene la liberación de más dopamina.
En ambos casos, la ocupación de los receptores D2 proporciona un fenómeno de retroalimentación negativo, o de freno, en la liberación de dopamina desde la neurona presináptica.
Principales vías dopaminérgicas del cerebro
El conocimiento de la neuroanatomía de las vías neuronales dopaminérgicas en el cerebro puede ayudar a explicar los síntomas de la esquizofrenia, así como los efectos terapéuticos y los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos. Hay 5 vías dopaminérgicas principales:
- La vía dopaminérgica nigroestriada (a), que se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios basales o estriado, es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla funciones motoras y movimiento.
- La vía dopaminérgica mesolímbica (b), se proyecta desde el área tegmental ventral del mesencéfalo al nucleus accumbens, una parte del sistema límbico del cerebro que se cree que gestiona múltiples funciones como las sensaciones placenteras, la potente euforia de las drogas de abuso así como la producción de delirios y alucinaciones en la psicosis.
- La vía dopaminérgica mesocortical (c), esta relacionada con la vía dopaminérgica mesolímbica. Se proyecta desde el área tegmental ventral del mesencéfalo a áreas del córtex prefrontal, donde puede desarrollar un papel importante en la producción de síntomas cognitivos (córtex prefrontal dorsolateral) y de síntomas afectivos (córtex prefrontal ventromedial) en la esquizofrenia.
- La vía dopaminérgica tuberoinfundibular (d), se proyecta desde el hipotálamo a la glándula hipofisiaria anterior y controla la secreción de prolactina.
- La quinta vía dopaminérgica (e) surge de múltiples sitios, como la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, de núcleos hipotalámicos y del núcleo parabraquial lateral y desde estos, se proyecta al tálamo. Su función no se conoce bien en la actualidad.
Repaso
Sistema serotoninérgico
Síntesis de la serotonina. La serotonina 5-hidroxitriptamina o 5HT es producida a partir de enzimas tras el transporte del aminoácido precursor triptófano dentro de la neurona de serotonina. El transportador de triptófano es distinto del de la serotonina. Una vez transportado dentro de la neurona serotoninérgica, el triptófano es transformado por la enzima triptófano hidroxilasa (TRY-OH) en 5-hidroxitriptófano (5HTP), el cual es convertido entonces por la enzima aminoácido aromática decarboxilasa (AAADC) en 5HT. La serotonina es transportada a vesículas sinápticas posteriormente a través del transportador vesicular monoamina (VMAT2), donde permanece hasta ser liberada por un impulso neuronal.
Terminación de la acción de la serotonina. La acción de la serotonina (5HT) es terminada por las enzimas monoaminaoxldasa A (MAO A) y B (MAO B) fuera de la neurona y por la MAO B dentro de la neurona cuando está presente en concentraciones elevadas. Estas enzimas transforman la serotonina en un metabolito Inactivo. También hay un transporte selectivo presináptico para la serotonina, llamado transportador de serotonina o SERT, que lleva a la serotonina fuera de la sinapsis de vuelta a la neurona presináptica.
Autorreceptores 5HT1A. (A) Los receptores presinápticos 5HT1A son autorreceptores localizados en el cuerpo celular y las dendritas, denominándose, por tanto, autorreceptores somarodendríticos. (B) Cuando la serotonina (5HT) se une a los receptores 5HT1A, provoca un corte en el flujo neuronal del 5HT, representado aquí como una disminución de la actividad eléctrica y una reducción en la liberación de 5HT en la sinapsis de la derecha.
Autorreceptores 5HT1B/D. (A) Los receptores 5HT1B/D presinápticos son autorreceptores localizados en el terminal axónico presináptico. Actúan detectando la presencia de serotonina (5HT) en la sinapsis causando un cierre de la liberación de 5HT. (B) Cuando se acumula 5HT en la sinapsis (A), está disponible para unirse al autorreceptor, que entonces inhibe la liberación de serotonina.
Neuronas noradrenérgicas
La neurona noradrenérgica utiliza la norepinefrina (noradrenalina) como neurotransmisor. La norepinefrina (NE) es sintetizada o producida a partir del precursora aminoácido tirosina, que es transportado desde la sangre al sistema nervioso mediante una bomba de transporte activo.
Producción de norepinefrina. La tirosina (TYR), un precursor de la norepinefrina (NE), es introducida en los terminales nerviosos NE por un transportador de tirosina y convertida en DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa (TOH). La DOPA es convertida entonces en dopamina (DA) por la enzima DOPA decarboxilasa (DDC). Finalmente, la DA es transformada en NE por la dopamina beta hidroxilasa (DBH). Después de la síntesis, la NE es almacenada en vesículas sinápticas por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT2), donde permanece hasta su liberación en la sinapsis durante la neurotransmisión.
La bomba de transporte que acaba con la acción sináptica de la NE se denomina en algunas ocasiones “transportador NE” o “NET”, y en otras, “bomba de recaptación de NE”. Esta bomba de recaptación de la NE se localiza en el terminal nervioso presináptico noradrenérgico como parte de la maquinaria presináptica de la neurona, donde actúa como una aspiradora que se lleva la NE fuera de la sinapsis, lejos de los receptores sinápticos, e interrumpe sus acciones sinápticas. Una vez dentro del terminal nervioso presináptico, la NE puede o bien ser almacenada de nuevo para una reutilización posterior cuando llegue otro impulso nervioso, o bien ser destruida mediante enzimas metabolizadoras de NE
Terminación de la acción de norepinefrina. La acción de la norepinefrina puede finalizar por múltiples mecanismos. La norepinefrina puede ser transportada fuera de la hendidura sináptica y volver a la neurona presináptica a través del transportador de norepinefrina (NET), donde puede ser almacenada de nuevo para acciones futuras. De forma alternativa, la norepinefrina puede ser destruida extracelularmente por la enzima catecol-O-metil-transferasa (COMT). Otras enzimas que destruyen la norepinefrina son la monoaminooxidasa A (MAO-A) y monoaminooxidasa B (MAO-B), que están presentes en las mitocondrias dentro de la neurona presináptica y en otras células, incluidas neuronas y células gliales.
Receptores noradrenérgicos. Aquí se muestran los receptores de la norepinefrina que regulan su neurotransmisión. El transportador de norepinefrina (NET) se localiza presinápticamente y es responsable de retirar el exceso de norepinefrina de la sinapsis. El transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) introduce la norepinefrina en las vesículas sinápticas y la almacena para futuras neurotransmisiones. Existe también un autorreceptor ?2 presináptico, que regula la liberación de norepinefrina desde la neurona presináptica. Además, existen vados receptores postsinápticos. Estos incluyen los receptores ?1, ?2A, ?2B, ?2C, ?1, ?2 y ?3.
La norepinefrina regula las neuronas noradrenérgicas por medio de los receptores ?2.
Receptores ?2 en el terminal axónico. Aquí se muestran los autorreceptores ?2-adrenérgicos presinápticos localizados en el terminal axónico de la neurona noradrenérgica. Estos autorreceptores son como «porteros» para la noradrenalina.
- (A) Cuando no están ocupados por noradrenalina, están abiertos, permitiendo la liberación de noradrenalina.
- (B) Cuando la noradrenalina se acopla a los receptores porteros, cierran la entrada molecular y evitan que a noradrenalina sea liberada.
Receptores ?2 somatodendríticos. Los autorreceptores ?2-adrenérgicos presinápticos se localizan también en el área somatodendrítica de la neurona noradrenérglca. Cuando la norepinefrlna se une a estos receptores ?2, corta el impulso neuronal en la neurona noradrenérgica, y esto detiene la liberación de noreprepinefrina.
Power Point Profesora Alicia Ferrer Vadell
REFERENCIAS
- Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
- PowerPoint Profesora Alicia Ferrer Vadell
- YouTube