Se exime al alumno de memorizar la descripción química de los receptores o sustancias mencionadas en el capítulo. Por ejemplo, en el caso del receptor glutamatérgico AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico), solo se le requerirá conocer las siglas AMPA, no la descripción detallada que aparece entre paréntesis. Lo mismo aplicará para la COMT (catecol-O-metiltransferasa), entre otros.
Equipo Docente.
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Definir el término «psicosis» puede ser complicado y su uso es frecuente, pero a menudo incorrecto, tanto en los medios de comunicación como entre los profesionales de la salud mental. Este concepto está rodeado de estigma y temor, llegando incluso a utilizarse términos peyorativos como «loco». En esta publicación, se describen los síntomas de la psicosis y se exploran las principales teorías que relacionan todas sus formas con los sistemas de neurotransmisores como la dopamina, serotonina y glutamato.
El enfoque se centra en los trastornos psicóticos, especialmente la esquizofrenia, sin entrar en una lista exhaustiva de los criterios diagnósticos de todos los trastornos relacionados con la psicosis. Para obtener esa información, se recomienda consultar manuales de referencia como el DSM (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) o la CIE (Clasificación Internacional de Enfermedades). Aunque aquí el foco está en la esquizofrenia, en el Capítulo 5 se tratará la psicosis como un síndrome presente en diversas enfermedades, todas ellas tratables con antipsicóticos.
Síntomas de la Psicosis
La psicosis es un síndrome que se manifiesta como una combinación de síntomas, y puede estar asociado a varios trastornos psiquiátricos, aunque no se considera un trastorno específico por sí solo en las clasificaciones actuales, como el DSM o la CIE. La psicosis implica principalmente la presencia de delirios y alucinaciones. Los delirios son creencias fijas y a menudo extrañas que no se modifican aunque se presenten pruebas que las contradigan. Las alucinaciones, por su parte, son experiencias perceptivas sin estímulos externos reales, como escuchar voces o ver cosas que no existen, pero que son tan claras y vívidas como una percepción real. Estos síntomas se conocen como «síntomas positivos» de la psicosis.
Tipos de psicosis:
- Psicosis paranoide: Se caracteriza por pensamientos paranoides, proyecciones delirantes, y actitudes hostiles o grandiosas. El paciente puede creer que está siendo perseguido o controlado, o que tiene poderes especiales. También es común que experimente desconfianza y resentimiento hacia los demás.
- Psicosis desorganizada/excitada: Presenta desorganización conceptual y comportamiento caótico. El paciente puede tener dificultades para seguir un hilo argumental, mostrar respuestas incoherentes o usar neologismos. La excitación puede manifestarse en un discurso acelerado o dramático y un comportamiento agitado.
- Psicosis depresiva: Caracterizada por un retraso psicomotor, apatía y pensamientos de autocastigo. El paciente muestra movimientos lentos, expresión facial ausente y dificultades para hablar. Suele sentirse culpable y tener una visión negativa de sí mismo, incluso con ideas suicidas.
En términos generales, la psicosis afecta la capacidad de una persona para reconocer la realidad y relacionarse de forma adecuada con los demás. Los síntomas pueden incluir delirios, alucinaciones, comportamiento desorganizado, y los llamados «síntomas negativos», como la reducción de la expresión emocional y la motivación. Aunque este capítulo no ofrece criterios diagnósticos específicos, proporciona una visión general de los tipos de síntomas que pueden presentarse en los trastornos psicóticos.
Las 3 principales hipótesis de la psicosis y sus redes de neurotransmisores
La hipótesis dopaminérgica (DA) de la psicosis es muy conocida y se ha consolidado como una de las ideas más importantes en la psicofarmacología. Esta hipótesis sugiere que un desequilibrio en los niveles de dopamina en ciertas áreas del cerebro puede estar relacionado con los síntomas psicóticos, como los que se observan en la esquizofrenia. Sin embargo, la dopamina no es el único neurotransmisor que se ha vinculado con la psicosis.
En los últimos años, se ha encontrado evidencia que también relaciona al glutamato y a la serotonina con la aparición y el tratamiento de diversas formas de psicosis. Estas incluyen no solo la esquizofrenia, sino también las psicosis que se presentan en personas con enfermedad de Parkinson, ciertas formas de demencia, e incluso las inducidas por algunas sustancias.
Así, actualmente se considera que existen tres sistemas principales de neurotransmisores involucrados en la psicosis: la dopamina, el glutamato y la serotonina. Cada uno de estos sistemas juega un papel diferente en el cerebro y está vinculado a distintos tipos de receptores y vías neuronales. A continuación, analizaremos en detalle cada una de estas hipótesis, explorando cómo estos neurotransmisores influyen en la aparición de los síntomas psicóticos y qué implicaciones tiene esto para su tratamiento.
Sustancia | Mecanismo Propuesto | Tipo Principal de Alucinaciones | Delirios Más Frecuentes | Lucidez |
---|---|---|---|---|
Psicoestimulantes (cocaína, anfetaminas) | Agonista de dopamina D₂ | Auditivas | Paranoides | No |
Anestésicos disociativos (FCP, ketamina) | Antagonista de receptores NMDA (glutamato) | Visuales | Paranoides | No |
Psicodélicos (LSD, psilocibina) | Agonista de serotonina 5HT₂A (y en menor grado 5HT₂C) | Visuales | Místicos | Sí |
NMDA (glutamato): Receptor implicado en procesos de memoria y aprendizaje.
5HT₂A (serotonina): Receptor vinculado con la psicosis y las experiencias psicodélicas.
La hipótesis clásica de la dopamina en la psicosis y la esquizofrenia
Si hubiéramos preguntado a cualquier clínico o investigador en salud mental en los últimos 50 años qué neurotransmisor estaba más estrechamente relacionado con la psicosis, la respuesta inmediata habría sido la dopamina (DA), y más específicamente, la hiperactividad de la DA en los receptores D₂ de la vía mesolímbica. Esta conocida hipótesis dopaminérgica de la psicosis tiene sentido, ya que se ha observado que la liberación excesiva de dopamina, como ocurre con el uso de anfetaminas, puede provocar una psicosis paranoide similar a la esquizofrenia. Además, los fármacos que bloquean los receptores D₂ de la dopamina han sido la base del tratamiento para casi todas las formas de psicosis durante más de cinco décadas.
Esta teoría ha sido tan influyente y robusta que, incluso hoy en día, algunas personas asumen (erróneamente) que todos los síntomas positivos de la psicosis son causados únicamente por un exceso de dopamina en la vía mesolímbica. En consecuencia, también creen que todos los tratamientos deben enfocarse en bloquear los receptores D₂ de la dopamina en esta vía.
Sin embargo, actualmente sabemos que la psicosis es un fenómeno mucho más complejo, y hay otros factores además de la dopamina mesolímbica que deben considerarse. Del mismo modo, los tratamientos de la psicosis van más allá de los simples antagonistas de los receptores D₂. Antes de revisar tanto la hipótesis clásica como la actualizada sobre el papel de la dopamina en la psicosis y los medicamentos que la tratan, es fundamental comprender a fondo cómo funciona la neurotransmisión dopaminérgica.
Síntesis e inactivación de dopamina en las neuronas dopaminérgicas
Las neuronas dopaminérgicas producen dopamina (DA), que actúa como un neurotransmisor clave en varias funciones cerebrales. Este proceso comienza en los terminales nerviosos dopaminérgicos, donde la dopamina se sintetiza a partir de un aminoácido llamado tirosina. La tirosina es absorbida desde el espacio extracelular (es decir, fuera de la célula) y transportada al interior de la neurona.
- Conversión de la tirosina en dopamina:
- Una vez dentro de la neurona, la tirosina es transformada primero en L-DOPA por la enzima tirosina hidroxilasa (TH), que es el paso inicial y limitante en la síntesis de dopamina.
- Luego, la L-DOPA es convertida en dopamina (DA) por la enzima DOPA descarboxilasa (DDC).
- Almacenamiento y liberación:
- Después de su síntesis, la dopamina es almacenada en vesículas sinápticas dentro de la neurona, gracias a un transportador llamado VMAT2 (transportador vesicular de monoaminas).
- La dopamina permanece en estas vesículas hasta que es liberada en el espacio sináptico, que es el área entre dos neuronas, para transmitir señales a otras neuronas.
- Inactivación de la dopamina:
- Una vez liberada, la dopamina puede ser recaptada por la propia neurona a través de un transportador específico llamado TDA (transportador de dopamina), para ser reutilizada o almacenada nuevamente.
- Parte de la dopamina que no es recaptada se inactiva en la sinapsis mediante enzimas. Dos de las principales enzimas que descomponen la dopamina son:
- MAO (monoamino oxidasa), que degrada la dopamina dentro de la neurona.
- COMT (catecol-O-metiltransferasa), que la descompone en el espacio extracelular.
- Difusión de la dopamina:
- Si la dopamina no es recaptada ni degradada inmediatamente, puede difundir hacia otras sinapsis cercanas y entrar en contacto con otros tipos de neuronas, como las que utilizan noradrenalina (NE). En este caso, la dopamina puede actuar como un «sustrato falso», es decir, puede ser recogida por los transportadores de noradrenalina, lo que afecta a otras vías neurotransmisoras.
Receptores de dopamina
Los receptores de dopamina son los sitios donde este neurotransmisor se une para regular diversas funciones cerebrales. Se encuentran en diferentes áreas del cerebro y pueden tener efectos excitadores o inhibidores sobre las neuronas.
Tipos de receptores de dopamina
Los receptores de dopamina se dividen en dos grupos principales:
- Receptores D1 (D1 y D5):
- Estos receptores son excitadores. Cuando la dopamina se une a ellos, estimulan la neurona postsináptica, lo que aumenta la actividad de la célula.
- Se asocian con la adenilato ciclasa, una enzima que aumenta los niveles de señales excitadoras dentro de la célula.
- Receptores D2 (D2, D3 y D4):
- Estos receptores son inhibidores. Cuando la dopamina se une a ellos, disminuyen la actividad de la neurona postsináptica.
- Inhiben la actividad de la adenilato ciclasa, reduciendo la señalización dentro de la célula y provocando un efecto calmante o inhibidor.
Receptores postsinápticos (Figura 4-4)
- Estos receptores se encuentran en la neurona receptora (postsináptica).
- Los receptores D1 y D5 son excitadores, mientras que los receptores D2, D3, y D4 son inhibidores.
Receptores presinápticos o autoreceptores (Figura 4-5)
- Los autoreceptores de dopamina se encuentran en la neurona que libera la dopamina (neurona presináptica).
- Su función es regular la cantidad de dopamina que se libera. Actúan como un mecanismo de retroalimentación.
- Si la dopamina en la sinapsis es excesiva, los autoreceptores D2 y D3 se activan y bloquean la liberación de más dopamina, funcionando como un «portero» que cierra la puerta (Figura 4-6).
- Si hay poca dopamina, los autoreceptores permiten la liberación de más dopamina (Figura 4-6A).
Funcionamiento de los autoreceptores (Figura 4-7 y 4-8)
- Autoreceptores en la zona somatodendrítica (Figura 4-8):
- Los receptores D2 y D3 también se pueden encontrar en la zona somatodendrítica de la neurona, donde pueden bloquear la generación de impulsos eléctricos.
- Cuando estos autoreceptores detectan dopamina, inhiben la actividad neuronal, lo que reduce la liberación de dopamina a lo largo de la neurona.
- Este mecanismo es similar al de un interruptor: si hay dopamina unida a estos receptores, la señal eléctrica se apaga y se detiene la liberación de más dopamina.
- Autoreceptores en el terminal axónico (Figura 4-7):
- En el terminal axónico, los autoreceptores D2/D3 actúan como «porteros». Cuando la dopamina se acumula en la sinapsis, los autoreceptores se activan y bloquean la liberación de más dopamina.
- Este mecanismo evita que la dopamina se libere de manera incontrolada, ayudando a regular la cantidad en la sinapsis.
Control de la liberación de dopamina (Figura 4-6)
- El funcionamiento de los autoreceptores D2 y D3 se puede comparar a un «portero»:
- Portero abierto (Figura 4-6A): Si no hay suficiente dopamina en la sinapsis, los autoreceptores permiten la liberación de más dopamina.
- Portero cerrado (Figura 4-6B): Cuando hay suficiente dopamina, los autoreceptores «cierran la puerta» y evitan que más dopamina se libere, manteniendo un equilibrio en la sinapsis.
Receptores de dopamina:
- Si hay demasiada dopamina, detienen la liberación, evitando un exceso en la sinapsis.
- Los receptores D1/D5 son excitadores, aumentan la actividad de las neuronas cuando se activa.
- Los receptores D2/D3/D4 son inhibidores, disminuyen la actividad de las neuronas cuando se activan.
- Los autoreceptores D2 y D3 controlan la liberación de dopamina:
- Si hay poca dopamina, permiten la liberación.
Vías dopaminérgicas clásicas y principales regiones cerebrales
Las cinco vías dopaminérgicas del cerebro
Vía nigroestriatal (a). La vía dopaminérgica nigroestriatal es una de las más importantes para el control del movimiento motor. Se origina en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del tallo cerebral, y sus axones se proyectan hacia el estriado (Figura 4-12). Esta vía forma parte del sistema nervioso extrapiramidal, que regula los movimientos motores a través de circuitos o bucles entre el corteza, el estriado y el tálamo (conocidos como circuitos córtico-estriado-tálamo-corticales o CETC) (Figura 4-13A).
Cuando hay un déficit de dopamina en la vía nigroestriatal, como ocurre en el Parkinson, se producen problemas de movimiento como temblores, rigidez y bradicinesia (lentitud de movimiento). Por otro lado, un exceso de dopamina puede generar movimientos hipercinéticos como tics o discinesias (movimientos involuntarios). En la esquizofrenia no tratada, esta vía generalmente funciona de manera normal.
Control motor: vías directas e indirectas. El control de los movimientos motores a través de la vía nigroestriatal se logra mediante dos rutas principales: la vía directa (que estimula el movimiento) y la vía indirecta (que lo inhibe) (Figura 4-13B).
1. Vía directa («adelante») activada por D1 (Figura 4-13C y 4-13E). La vía directa facilita el movimiento. Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra liberan dopamina, que se une a los receptores D1 en las neuronas del estriado. Estas neuronas, a su vez, liberan el neurotransmisor GABA (ácido gamma-aminobutírico) en el globo pálido interno (GPi), lo que inhibe la actividad de otras neuronas inhibitorias que van al tálamo.
Resultado: Al inhibir las señales inhibitorias en el tálamo, se permite que las neuronas glutamatérgicas (activadoras) del tálamo estimulen la corteza motora, lo que facilita el movimiento (Figura 4-13C). Básicamente, la dopamina le dice al cuerpo que siga «adelante» (Figura 4-13E).
2. Vía indirecta («pare») inhibida por D2 (Figura 4-13D y 4-13F). La vía indirecta actúa como un freno para los movimientos. Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra liberan dopamina, que se une a los receptores D2 en otras neuronas del estriado. Estas neuronas liberan GABA en el globo pálido externo (GPe), lo que inhibe su actividad. Como resultado, el núcleo subtalámico (NST) se activa, lo que conduce a la activación del globo pálido interno (GPi), que finalmente inhibe el tálamo (Figura 4-13D).
Resultado: La activación del GPi bloquea las señales activadoras del tálamo hacia la corteza, reduciendo el movimiento. Sin embargo, la dopamina en los receptores D2 inhibe esta vía, diciéndole que no se detenga y que siga «adelante» (Figura 4-13F).
Coordinación de las vías. La dopamina juega un papel crucial en la coordinación de estas dos vías. En la vía directa, la dopamina estimula el movimiento mediante los receptores D1. En la vía indirecta, la dopamina inhibe el freno del movimiento mediante los receptores D2, lo que también contribuye a que el cuerpo siga moviéndose. Este delicado balance entre las dos vías permite una ejecución fluida y controlada de los movimientos motores (Figura 4-13B).
En resumen, la vía nigroestriatal utiliza dos mecanismos: la vía directa para decir «adelante» y la vía indirecta para detener el movimiento. La dopamina regula ambas vías, asegurando que los movimientos se realicen de manera fluida y sin interrupciones.
Vía mesolímbica (b). La vía mesolímbica de la dopamina es crucial para la regulación de comportamientos emocionales como la motivación, el placer y la recompensa. Esta vía se origina en los cuerpos celulares del área tegmental ventral (ATV) del mesencéfalo (tronco encefálico) y se proyecta hacia áreas del sistema límbico, en particular al núcleo accumbens del estriado ventral (Figura 4-14A).
Función de la vía mesolímbica: La dopamina liberada en esta vía tiene un papel central en las sensaciones de recompensa y placer. Esto incluye experiencias agradables como disfrutar de una buena comida, alcanzar un orgasmo o escuchar música (Figura 4-14A).
Esta vía también es clave en el refuerzo de comportamientos, lo que significa que motiva a las personas a repetir conductas que resultan placenteras o gratificantes.
Exceso de dopamina en la vía mesolímbica: Demasiada dopamina en esta vía puede llevar a problemas. En el caso de las drogas de abuso, como las anfetaminas, la liberación excesiva de dopamina produce una sensación de euforia o «subidón» (Figura 4-14B).
Además, se cree que un exceso de dopamina está relacionado con los síntomas positivos de la psicosis, como delirios y alucinaciones (Figura 4-14C). Estos síntomas son típicos en condiciones como la esquizofrenia, donde la hiperactividad de la vía mesolímbica juega un papel importante.
Déficit de dopamina en la vía mesolímbica. Por otro lado, cuando hay insuficiente dopamina en esta vía, se producen síntomas como anhedonia (incapacidad de sentir placer), apatía (falta de interés) y falta de energía (Figura 4-14D). Estos síntomas negativos son comunes en trastornos como la depresión unipolar, la depresión bipolar y en la esquizofrenia, donde se presentan como parte de los síntomas negativos del trastorno.
Resumen gráfico (Figura 4-14)
- Figura 4-14D: Un déficit de dopamina en esta vía puede causar anhedonia, apatía y falta de energía, vinculados a los síntomas negativos de la esquizofrenia y la depresión.
- Figura 4-14A: La dopamina en la vía mesolímbica regula comportamientos relacionados con la motivación y la recompensa en situaciones normales.
- Figura 4-14B: Un exceso de dopamina puede generar el «subidón» producido por las drogas de abuso.
- Figura 4-14C: La hiperactividad de esta vía se asocia con los síntomas positivos de la psicosis, como las alucinaciones.
Vía mesocortical (c). Esta vía también parte del área tegmental ventral y llega a la corteza prefrontal. Tiene dos proyecciones importantes:
- Corteza prefrontal dorsolateral: Relacionada con los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, como problemas de atención y memoria.
- Corteza prefrontal ventromedial: Implicada en los síntomas afectivos, como el control de las emociones y la motivación.
Vía tuberoinfundibular (d). Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el hipotálamo hacia la glándula pituitaria anterior (hipófisis) forman parte de la vía dopaminérgica tuberoinfundibular (Figura 4-11). En condiciones normales, estas neuronas están activas e inhiben la liberación de prolactina, una hormona que regula diversas funciones reproductivas.
Sin embargo, durante el posparto, la actividad de estas neuronas dopaminérgicas disminuye, lo que permite que los niveles de prolactina aumenten y, en consecuencia, se favorezca la lactancia. Si esta vía es afectada por lesiones o por el uso de ciertos fármacos (como algunos antipsicóticos que bloquean los receptores D2), los niveles de prolactina pueden elevarse de forma anormal. Este aumento de prolactina puede llevar a efectos secundarios como:
- Galactorrea: Secreción de leche fuera del periodo de lactancia.
- Amenorrea: Pérdida de la ovulación y ausencia de menstruación.
- Disfunción sexual: En algunos casos, la prolactina elevada puede interferir con la función sexual.
Estos efectos secundarios son comunes en el tratamiento con antipsicóticos, que bloquean los receptores D2, y pueden provocar la interrupción de la inhibición dopaminérgica sobre la prolactina. Sin embargo, en personas con esquizofrenia no tratada, se considera que la función de esta vía dopaminérgica permanece relativamente normal
Vía talámica (e). Recientemente se ha identificado una vía dopaminérgica que conecta con el tálamo en primates. Esta vía tiene su origen en diversas regiones del cerebro, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, varios núcleos hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral.
Aunque su función aún está bajo investigación, se cree que podría estar relacionada con la regulación del sueño y los mecanismos que mantienen la vigilia, ya que distribuye información desde el tálamo hacia la corteza cerebral y otras estructuras. Actualmente, no hay evidencia de que esta vía dopaminérgica esté afectada en personas con esquizofrenia.
La hipótesis dopaminérgica clásica en los síntomas positivos de la psicosis: hiperdopaminergia mesolímbica
La hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica (también llamada hiperdopaminergia) se considera una explicación clave para los síntomas positivos de la psicosis, como delirios y alucinaciones. Esta vía es vista como una vía final común para estos síntomas psicóticos, independientemente de si están relacionados con trastornos como la esquizofrenia, la psicosis inducida por drogas, o si aparecen en otras condiciones como la manía, la depresión, la enfermedad de Parkinson o ciertos tipos de demencia (Figura 4-15).
La hiperactividad mesolímbica se asocia no solo con síntomas psicóticos como delirios y alucinaciones, sino también con comportamientos como impulsividad, agitación, violencia y hostilidad.
Efectos de la hiperdopaminergia mesolímbica:
- Exceso de dopamina en la vía mesolímbica no solo genera síntomas psicóticos, sino que también puede producir impulsividad, agitación, agresividad y hostilidad. Estos síntomas son comunes en muchas enfermedades que presentan psicosis.
- Psicoestimulantes como la cocaína o la metanfetamina pueden causar esta hiperactividad de dopamina directamente, lo que lleva a estos síntomas. Sin embargo, en otras condiciones, como la esquizofrenia o la manía, esta hiperactividad dopaminérgica es probablemente una consecuencia indirecta de una desregulación en los circuitos prefrontales, que también involucra neuronas glutamatérgicas y serotoninérgicas, además de las neuronas dopaminérgicas.
Implicaciones clínicas:
- La hiperdopaminergia mesolímbica se puede observar en una variedad de trastornos, no solo en la esquizofrenia, sino también en la depresión y en las demencias como la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
- Entender cómo la hiperactividad de la dopamina afecta estos circuitos cerebrales es fundamental para el tratamiento de los síntomas positivos de la psicosis, y también para controlar comportamientos impulsivos y agresivos asociados a estas condiciones.
Corolario de la hipótesis dopaminérgica clásica de la esquizofrenia: hipodopaminergia mesocortical y síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia
La vía dopaminérgica mesocortical es otra de las vías importantes que se origina en los cuerpos celulares del área tegmental ventral (ATV) y se proyecta hacia el córtex prefrontal (Figura 4-17 a 4-19). Esta vía juega un papel crucial en la regulación de los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia.
Proyecciones mesocorticales y sus funciones:
- Corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL):
- Las proyecciones mesocorticales que llegan al córtex prefrontal dorsolateral se asocian con la cognición y las funciones ejecutivas (Figura 4-17A). Estas funciones incluyen la memoria de trabajo, la toma de decisiones y el razonamiento.
- Déficit de dopamina: Se cree que una hipoactividad dopaminérgica en esta parte de la vía mesocortical contribuye a los síntomas cognitivos y algunos síntomas negativos de la esquizofrenia, como la falta de motivación y la dificultad para planificar o llevar a cabo tareas (Figura 4-17B).
- Corteza prefrontal ventromedial (CPFVM):
- Las ramas de la vía mesocortical que se proyectan al córtex prefrontal ventromedial están relacionadas con la regulación de las emociones y el afecto (Figura 4-18A).
- Déficit de dopamina: Una disminución de la actividad dopaminérgica en esta región se asocia con los síntomas afectivos y algunos síntomas negativos de la esquizofrenia, como la apatía, la anhedonia (incapacidad de sentir placer) y la falta de energía (Figura 4-18B).
Implicaciones de la hipodopaminergia mesocortical. Se cree que los síntomas negativos (como la pérdida de motivación y la apatía) y los síntomas cognitivos (como los problemas de memoria y atención) de la esquizofrenia están relacionados con un déficit de actividad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales. Este estado de hipodopaminergia sugiere que la falta de dopamina en estas áreas corticales afecta el comportamiento, la cognición y las emociones en las personas con esquizofrenia.
Además, algunos investigadores proponen que esta subactividad dopaminérgica podría ser consecuencia de anormalidades en el desarrollo de los circuitos del glutamato, en particular el sistema de receptores NMDA. Esta relación entre dopamina y glutamato se explora más a fondo en las teorías relacionadas con el glutamato en la esquizofrenia.
Resumen gráfico (Figuras 4-17, 4-18 y 4-19):
- Figura 4-17: La proyección de la vía mesocortical al córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) está relacionada con los síntomas cognitivos.
- Figura 4-18: La proyección de la vía mesocortical al córtex prefrontal ventromedial (CPFVM) está asociada con los síntomas afectivos y negativos.
- Figura 4-19: La hipoactividad dopaminérgica en la vía mesocortical contribuye a los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia.
La hipótesis glutamatérgica de la psicosis y la esquizofrenia
La hipótesis glutamatérgica de la psicosis sugiere que la hipofunción del receptor de glutamato tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) en las sinapsis críticas del córtex prefrontal podría estar involucrada en el desarrollo de síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. La interrupción de la actividad del glutamato, un neurotransmisor esencial, puede ser provocada por el uso de drogas disociativas como la ketamina y la fenciclidina (PCP), que actúan como antagonistas de los receptores NMDA.
Relación entre la disfunción del glutamato y la dopamina. La disfunción de los receptores NMDA podría contribuir no solo a los síntomas psicóticos, sino también a la hiperdopaminergia en la vía mesolímbica, como se explicó en la sección anterior. La reducción de la actividad glutamatérgica en áreas como el córtex prefrontal podría desregular el sistema dopaminérgico, aumentando la liberación de dopamina en la vía mesolímbica y contribuyendo a síntomas como delirios y alucinaciones.
Red de neurotransmisión glutamatérgica
El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del sistema nervioso central (SNC), a menudo llamado el «interruptor general» del cerebro porque es capaz de activar prácticamente todas las neuronas. En los últimos años, el glutamato ha ganado relevancia teórica en la comprensión de la fisiopatología de la esquizofrenia y en la aparición de los síntomas positivos de la psicosis, como alucinaciones y delirios. También está implicado en otros trastornos psiquiátricos.
Relevancia en el tratamiento. La disfunción del glutamato ha abierto nuevas oportunidades en el desarrollo de agentes psicofarmacológicos. Los tratamientos futuros podrían dirigirse a regular la actividad de los receptores NMDA para mejorar tanto los síntomas positivos como los negativos y cognitivos en personas con esquizofrenia. Para comprender mejor su papel, es necesario explorar la síntesis, metabolismo y regulación de los receptores de glutamato, así como las vías clave en las que actúa este neurotransmisor.
Síntesis del glutamato
El glutamato, también conocido como ácido glutámico, es un neurotransmisor excitador esencial en el sistema nervioso central. Aunque su principal función en el cuerpo es actuar como aminoácido para la síntesis de proteínas, en el cerebro se utiliza como neurotransmisor, siendo clave en la comunicación entre las neuronas.
El proceso por el cual el glutamato es reciclado y regenerado para su reutilización en la neurotransmisión involucra tanto a las neuronas glutamatérgicas como a las células gliales.
1. Liberación del glutamato y recaptación (Figura 4-20A): Cuando el glutamato es liberado desde las vesículas sinápticas de una neurona glutamatérgica durante la neurotransmisión, actúa sobre los receptores en la sinapsis para transmitir señales excitadoras.
Después de su liberación, el glutamato es recaptado por las células gliales circundantes a través de una bomba de recaptación llamada transportador de aminoácidos excitatorios (TAAE) (Figura 4-20A, paso 2).
2. Conversión de glutamato en glutamina (Figura 4-20B): Una vez dentro de la célula glial, el glutamato es convertido en glutamina por la enzima glutamina sintetasa (Figura 4-20B, paso 3). Esta conversión es esencial para evitar que el glutamato se acumule en el cerebro y cause toxicidad.
3. Transporte de la glutamina (Figura 4-20C): La glutamina generada en las células gliales es transportada de vuelta hacia las neuronas a través de un transportador especializado llamado transportador específico de aminoácidos neutros (TEAN) (Figura 4-20C, paso 4).
Una vez fuera de la célula glial, la glutamina es captada por la neurona mediante otro TEAN neuronal que transporta la glutamina al interior de la neurona para su reutilización (Figura 4-20C, paso 5).
4. Conversión de glutamina en glutamato (Figura 4-20D): Dentro de la neurona, la glutamina es convertida de nuevo en glutamato gracias a la acción de una enzima mitocondrial llamada glutaminasa (Figura 4-20D, paso 6).
El glutamato recién sintetizado es luego almacenado en las vesículas sinápticas mediante el transportador vesicular de glutamato (TVG), listo para ser liberado nuevamente durante el siguiente ciclo de neurotransmisión (Figura 4-20D, paso 7).
5. Ciclo continuo de reciclaje: El glutamato no es desactivado por una enzima, como ocurre en otros sistemas neurotransmisores, sino que sus acciones se detienen cuando es recaptado por los TAAE de las células gliales o neuronales. Este proceso asegura que el glutamato pueda ser reciclado y reutilizado constantemente, lo que garantiza una transmisión neuronal eficiente.
Resumen gráfico (Figuras 4-20A-D):
- Figura 4-20A: El glutamato es liberado por la neurona presináptica y recaptado por la célula glial mediante el TAAE.
- Figura 4-20B: En la célula glial, el glutamato es convertido en glutamina por la glutamina sintetasa.
- Figura 4-20C: La glutamina es transportada de regreso a la neurona a través del transportador TEAN.
- Figura 4-20D: En la neurona, la glutamina se convierte en glutamato mediante la glutaminasa y es almacenada en las vesículas sinápticas mediante el TVG.
Síntesis de cotransmisores del glutamato: glicina y D-serina
El sistema glutamatérgico tiene una característica única: uno de sus receptores más importantes, el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), requiere la presencia de un cotransmisor además del glutamato para funcionar correctamente. Este cotransmisor puede ser la glicina (Figura 4-21) o la D-serina (Figura 4-22).
1. Glicina como cotransmisor del receptor NMDA (Figura 4-21):
- Producción y transporte de glicina:
- Las neuronas de glicina y las células gliales son las principales fuentes de glicina en las sinapsis glutamatérgicas. La glicina producida por las neuronas es recaptada rápidamente por estas mismas neuronas mediante el transportador de glicina tipo 2 (TG2), lo que limita su disponibilidad en la sinapsis (Figura 4-21).
- La mayoría de la glicina utilizada en las sinapsis glutamatérgicas proviene de las células gliales circundantes. Esta glicina puede ser captada desde el espacio extracelular o el torrente sanguíneo mediante el transportador de glicina tipo 1 (TG1) (Figura 4-21).
- Liberación de glicina en la sinapsis:
- Una vez en la célula glial, la glicina es liberada a la sinapsis mediante un proceso de transporte inverso a través del TG1 (Figura 4-21). Después de cumplir su función en la sinapsis, la glicina es recaptada de nuevo en la célula glial, finalizando su acción en la sinapsis.
- Síntesis de glicina a partir de L-serina:
- La L-serina puede ser convertida en glicina en la célula glial por la enzima serina hidroximetil transferasa (SHMT), un proceso que depende del transporte de L-serina hacia la célula glial desde el espacio extracelular o la sangre, mediado por el transportador de L-serina (TLS) (Figura 4-21).
2. D-serina como cotransmisor del receptor NMDA (Figura 4-22):
- D-serina y su importancia:
- La D-serina es un cotransmisor clave para la activación del receptor NMDA. Aunque menos común que la L-serina, tiene una alta afinidad por los sitios de unión de glicina en los receptores NMDA (Figura 4-22).
- Producción de D-serina:
- La D-serina es producida a partir de L-serina dentro de las células gliales mediante la enzima serina racemasa, que convierte la L-serina en su forma especular, la D-serina (Figura 4-22). La D-serina también puede ser obtenida de la glicina, ya que la enzima SHMT puede transformar la glicina en L-serina y, posteriormente, en D-serina.
- Liberación y recaptación de D-serina:
- La D-serina producida en la célula glial es liberada en la sinapsis glutamatérgica mediante el transportador glial de D-serina (TDS) a través de un proceso de transporte inverso (Figura 4-22). Una vez liberada, la D-serina puede ser recaptada en la célula glial o degradada por la enzima D-aminoácido oxidasa (DAO), que la convierte en hidroxipiruvato, inactivando su función (Figura 4-22).
Resumen gráfico (Figuras 4-21 y 4-22):
- Figura 4-21: Explica cómo la glicina es producida, transportada y liberada por las células gliales y cómo actúa como cotransmisor en los receptores NMDA.
- Figura 4-22: Describe el proceso de síntesis y liberación de D-serina, su función como cotransmisor del receptor NMDA, y cómo es recaptada o degradada para finalizar su acción.
Receptores de glutamato
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro, y su acción está mediada por varios tipos de receptores glutamatérgicos, los cuales se dividen en dos categorías principales: receptores metabotrópicos e ionotrópicos (Figura 4-23 y Tabla 4-2). Estos receptores son fundamentales para regular la neurotransmisión excitatoria en el sistema nervioso.
Clase funcional | Familia genética | Agonistas | Antagonistas |
---|---|---|---|
Metabotrópicos (acoplados a proteína G) | |||
Grupo I | mGluR1, mGluR5 | – | – |
Grupo II | mGluR2, mGluR3 | – | – |
Grupo III | mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8 | – | – |
Ionotrópicos (canales iónicos regulados por ligando) | |||
AMPA | GluR1, GluR2 | Glutamato | – |
Kainato | GluR4, GluR5 | Glutamato, Kainato | – |
NMDA | NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D | Glutamato, Aspartato | MK801, Ketamina, Fenciclidina (FCP) |
1. Receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR)
- Los receptores metabotrópicos están acoplados a proteínas G y no están directamente vinculados a canales iónicos. Se dividen en tres grupos (Tabla 4-2):
- Grupo I: Están principalmente localizados en la postsinapsis, donde facilitan la neurotransmisión excitatoria al interactuar con otros receptores de glutamato.
- Grupo II y III: Se encuentran mayoritariamente en la presinapsis y actúan como autorreceptores. Su función es inhibir la liberación de glutamato cuando detectan su presencia en la sinapsis, ayudando a regular los niveles de este neurotransmisor y evitando una sobreestimulación (Figura 4-24).
- Modulación de la señal: Cuando se estimulan los autorreceptores presinápticos del grupo II o III, la liberación de glutamato se reduce (Figura 4-24), lo que puede ser importante en ciertos tratamientos para regular la actividad cerebral y evitar la excitotoxicidad.
2. Receptores ionotrópicos de glutamato
Los receptores ionotrópicos están directamente asociados a canales iónicos y permiten el paso de iones como sodio (Na+), calcio (Ca++) y potasio (K+) en la célula, despolarizando la membrana y generando una señal eléctrica rápida. Estos incluyen los receptores:
- AMPA
- Kainato
- NMDA
Receptores AMPA y kainato (Figura 4-25):
- Los receptores AMPA y kainato son responsables de la neurotransmisión excitatoria rápida. Cuando el glutamato se une a estos receptores, abren canales que permiten la entrada de Na+, lo que despolariza la neurona rápidamente.
- Sin embargo, la activación prolongada puede desensibilizar los receptores, cerrando el canal para prevenir una sobreexcitación.
Receptores NMDA (Figuras 4-26 y 4-27):
- Los receptores NMDA son más complejos y requieren la participación de dos cotransmisores: glutamato y glicina o D-serina.
- En estado de reposo, el canal del receptor NMDA está bloqueado por un ion magnesio (Mg++), que impide la entrada de calcio (Ca++) (Figura 4-26).
- Para que el receptor NMDA se active completamente, deben ocurrir tres eventos simultáneos:
- Glutamato debe unirse a su lugar en el receptor.
- Glicina o D-serina deben unirse como cotransmisores.
- La despolarización de la membrana debe expulsar el ion magnesio que bloquea el canal (Figura 4-27).
Cuando estos tres eventos ocurren, el receptor NMDA permite la entrada de Ca++, lo que desencadena diversas funciones celulares, como la potenciación a largo plazo (LTP) y la plasticidad sináptica, fundamentales para procesos como el aprendizaje y la memoria.
3. Función sináptica y plasticidad neuronal
- Los receptores NMDA juegan un papel clave en la plasticidad sináptica, facilitando cambios duraderos en la fuerza de las conexiones neuronales, lo que es esencial para la memoria y el aprendizaje (Figura 4-27).
- Los receptores AMPA y kainato se encargan de la respuesta rápida a la estimulación, mientras que los receptores NMDA modulan las respuestas a largo plazo mediante la entrada de calcio, que puede activar señales intracelulares que promueven el crecimiento y fortalecimiento sináptico.
Resumen gráfico (Figuras 4-23 a 4-27):
- Figura 4-23: Muestra la disposición de los diferentes tipos de receptores de glutamato en la sinapsis, incluidos los receptores presinápticos metabotrópicos y los receptores postsinápticos ionotrópicos (AMPA, kainato y NMDA).
- Figuras 4-25 y 4-26: Ilustran la activación y el bloqueo de los receptores AMPA, kainato y NMDA.
- Figura 4-27: Detalla cómo se produce la señalización a través de los receptores NMDA, contribuyendo a la potenciación a largo plazo y otras funciones críticas en la plasticidad neuronal.
Principales vías glutamatérgicas del cerebro
El glutamato es un neurotransmisor excitatorio que tiene un papel clave en la activación de casi todas las neuronas del cerebro, por lo que a veces se le llama el «interruptor general«. Aunque actúa en muchas partes del cerebro, existen algunas vías glutamatérgicas específicas que son particularmente importantes en trastornos como la esquizofrenia. Estas vías incluyen proyecciones que conectan diferentes regiones del cerebro y que regulan importantes funciones como el movimiento, la percepción sensorial y el control de neurotransmisores como la dopamina o la serotonina. A continuación, se describen estas vías.
Vía córtico-troncoencefálica (a). Esta vía desciende desde el córtex prefrontal hasta los centros de neurotransmisión del tronco encefálico (como el núcleo del rafe, el área tegmental ventral y la sustancia negra), que regulan neurotransmisores clave como la dopamina, serotonina y noradrenalina.
- Esta vía estimula la liberación de neurotransmisores en el tronco encefálico y puede, en algunos casos, inhibirla mediante la activación de interneuronas GABAérgicas, que bloquean la liberación de estos neurotransmisores.
- Es una vía importante para la regulación de neurotransmisores monoaminérgicos (dopamina, serotonina, noradrenalina).
Vía córtico-estriatal (b). Esta vía conecta el córtex prefrontal con el estriado (dorsal o ventral, dependiendo de la región del cerebro a la que se proyecta).
- Cuando llega al estriado dorsal, se conoce como vía córtico-estriatal, mientras que, cuando se proyecta al núcleo accumbens en el estriado ventral, se denomina vía córtico-accumbens.
- Estas conexiones regulan funciones motoras y de recompensa, moduladas a través de las neuronas GABAérgicas del estriado que envían señales a estructuras como el globus pallidus.
Vía hipocampal-accumbens (c). Esta vía glutamatérgica conecta el hipocampo (región clave para la memoria) con el núcleo accumbens.
- Al igual que la vía córtico-estriatal, esta proyección termina en las neuronas GABAérgicas del núcleo accumbens.
- Se ha propuesto que esta vía juega un papel importante en la esquizofrenia, ya que afecta al sistema de recompensa y podría influir en síntomas psicóticos.
Vía tálamo-cortical (d). La vía tálamo-cortical lleva información sensorial procesada desde el tálamo de vuelta al córtex.
- Esta conexión es fundamental para la integración de la información sensorial en el cerebro y afecta funciones como la percepción y el procesamiento sensorial.
Vía córtico-talámica (e). En la dirección opuesta, la vía córtico-talámica lleva señales desde el córtex al tálamo.
- Esta vía ayuda a coordinar cómo el tálamo procesa la información sensorial antes de enviarla a otras áreas del cerebro.
Vías córtico-corticales (f y g). Existen dos tipos de conexiones glutamatérgicas dentro del córtex cerebral:
- Directas (F): Las neuronas piramidales del córtex pueden excitarse entre sí directamente, facilitando la comunicación rápida entre diferentes áreas del córtex.
- Indirectas (G): A través de interneuronas GABAérgicas, una neurona piramidal puede inhibir a otra. Estas conexiones indirectas son importantes para el control del equilibrio entre excitación e inhibición en el cerebro.
Resumen gráfico (Figura 4-28):
La figura muestra las seis vías glutamatérgicas clave que conectan distintas regiones del cerebro:
- (A): La vía córtico-troncoencefálica regula la liberación de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina.
- (B): La vía córtico-estriatal y córtico-accumbens modulan funciones motoras y de recompensa.
- (C): La vía hipocampal-accumbens está relacionada con el procesamiento de la recompensa y la memoria.
- (D): La vía tálamo-cortical procesa información sensorial.
- (E): La vía córtico-talámica coordina la respuesta del tálamo a las señales corticales.
- (F y G): Las vías córtico-corticales facilitan la comunicación entre neuronas del córtex, ya sea de forma directa (excitación) o indirecta (inhibición).
Hipótesis de la hipofunción del glutamato NMDA en la psicosis: neurotransmisión defectuosa en interneuronas GABA
La hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA propone que la psicosis, como la observada en la esquizofrenia, podría deberse a una disfunción en las sinapsis glutamatérgicas que conectan con interneuronas GABAérgicas en el córtex prefrontal. Aunque los receptores NMDA están presentes en todo el cerebro, se cree que los problemas en esta región específica podrían ser los causantes de los síntomas psicóticos (ver Figura 4-29).
Disfunción en la neurotransmisión glutamatérgica (Figura 4-29A, B y C):
- En la esquizofrenia (Figura 4-29A), la hipofunción del receptor NMDA puede estar relacionada con anomalías del neurodesarrollo. Estas anormalidades pueden llevar a una mala comunicación entre las neuronas piramidales glutamatérgicas y las interneuronas GABAérgicas. Cuando el receptor NMDA es incapaz de activarse correctamente, la señal de glutamato que debería excitar a las interneuronas GABAérgicas se reduce o desaparece. Esto provoca una menor liberación de GABA, lo que inhibe su función de frenar a las neuronas piramidales glutamatérgicas. En consecuencia, las neuronas glutamatérgicas pueden volverse hiperactivas (Figura 4-29A, B). Esta hiperactividad es teóricamente responsable de los síntomas psicóticos.
- Además, en la esquizofrenia, podría haber un déficit en la enzima GAD67, que produce GABA. Esta falta de GABA puede generar un aumento compensatorio en los receptores GABAA en las neuronas que reciben esta señal (Figura 4-29A). Como resultado, se alteran los circuitos de inhibición en el cerebro.
Efectos de sustancias como la ketamina o la fenciclidina (FCP) (Figura 4-29B):
Sustancias como la ketamina y la fenciclidina (FCP) pueden inducir síntomas similares a los de la esquizofrenia al bloquear los receptores NMDA. Estas sustancias actúan directamente sobre los receptores NMDA en las interneuronas GABAérgicas, bloqueando la entrada de calcio al canal iónico, lo que impide la neurotransmisión glutamatérgica normal (Figura 4-29B). Este bloqueo farmacológico agudo es reversible, lo que explica que los efectos de estas sustancias desaparezcan con el tiempo, a diferencia de la esquizofrenia, donde la hipofunción del NMDA es más permanente debido a factores genéticos y ambientales.
Disfunción glutamatérgica en demencias (Figura 4-29C)
En trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer u otras demencias, la neurodegeneración puede destruir ciertas neuronas glutamatérgicas e interneuronas GABAérgicas en el córtex prefrontal, lo que podría llevar a una disfunción similar a la observada en la esquizofrenia (Figura 4-29C). En estos casos, la acumulación de placas amiloides, ovillos neurofibrilares, cuerpos de Lewy o el daño por ictus pueden progresivamente destruir estas neuronas. A medida que la enfermedad avanza, algunos pacientes con demencia pueden experimentar psicosis. Sin embargo, no todos los pacientes con demencia desarrollan psicosis. Una hipótesis es que en los pacientes que sí la experimentan, la degeneración ha avanzado de tal manera que se han eliminado ciertas neuronas glutamatérgicas, mientras que otras permanecen temporalmente intactas, causando una desconexión neuronal (Figura 4-29C).
Resumen gráfico (Figuras 4-29A, B y C)
- Figura 4-29A: En la esquizofrenia, la hipofunción del receptor NMDA provoca una disminución de la liberación de GABA, lo que desinhibe a las neuronas piramidales glutamatérgicas, volviéndolas hiperactivas.
- Figura 4-29B: En el abuso de ketamina o FCP, el bloqueo de los receptores NMDA provoca una disfunción temporal en las interneuronas GABA, lo que puede generar síntomas psicóticos agudos y reversibles.
- Figura 4-29C: En la demencia, la neurodegeneración destruye progresivamente las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas, lo que también puede dar lugar a síntomas psicóticos en algunos pacientes.
Vinculación de la Hipofunción del Receptor NMDA y la Hipótesis Dopaminérgica en la Psicosis
La hipótesis de la hipofunción del glutamato NMDA sugiere que una disfunción en las sinapsis glutamatérgicas con interneuronas GABA en el córtex prefrontal puede estar directamente vinculada con los síntomas psicóticos observados en la esquizofrenia, el abuso de ketamina o fenciclidina (FCP) y en la demencia. Esta disfunción, según se teoriza, provoca hiperactividad glutamatérgica que afecta de manera crítica al sistema dopaminérgico, exacerbando la liberación de dopamina en regiones clave del cerebro, lo que contribuye a los síntomas positivos de la psicosis.
Esquizofrenia y la Hipofunción del NMDA. En la esquizofrenia, la hipofunción del receptor NMDA en las sinapsis glutamatérgicas conduce a una disminución en la liberación de GABA (Figura 4-31A). Esto produce un efecto de «desinhibición», permitiendo que las neuronas piramidales glutamatérgicas hiperactiven las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (ATV), lo que incrementa la liberación de dopamina en regiones como el núcleo accumbens y el estriado (Figura 4-32). Esta liberación excesiva de dopamina está asociada con los síntomas positivos de la psicosis, como los delirios y alucinaciones (Figura 4-31B).
Ketamina/Fenciclidina y el Bloqueo de NMDA. El abuso de ketamina o fenciclidina (FCP) puede generar síntomas psicóticos similares a los de la esquizofrenia, al actuar como antagonistas directos del receptor NMDA. Esto bloquea la señalización glutamatérgica normal y resulta en una sobreactivación de las neuronas dopaminérgicas (Figura 4-33). En este caso, los síntomas psicóticos son reversibles, ya que se deben a un bloqueo agudo y temporal del NMDA por las drogas.
Demencia y Psicosis. En los trastornos neurodegenerativos, como la demencia o el Alzheimer, la pérdida de neuronas corticales y el daño a las conexiones glutamatérgicas y GABAérgicas también pueden conducir a psicosis. En estos casos, la neurodegeneración destruye progresivamente las interneuronas GABA y las neuronas glutamatérgicas, provocando hiperactividad dopaminérgica y, en consecuencia, síntomas psicóticos como alucinaciones (Figura 4-34).
Efectos en la Vía Mesocortical y los Síntomas Negativos. No obstante, la hiperactividad glutamatérgica también puede afectar de manera diferente a la vía mesocortical, que se proyecta desde el ATV hasta el córtex prefrontal (Figura 4-35). En esta vía, la hiperactividad glutamatérgica en las interneuronas GABA puede inhibir la liberación de dopamina en la corteza prefrontal, lo que está teóricamente relacionado con los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia, como la apatía y los déficits cognitivos. Esta inhibición de la dopamina en el córtex prefrontal se cree que ocurre debido a una sobreestimulación de interneuronas GABA que suprimen la actividad dopaminérgica, en contraste con la hiperactividad dopaminérgica que se ve en las vías mesoestriatales y mesolímbicas (Figura 4-35).
Resumen Gráfico (Figuras 4-31 a 4-35)
- Figura 4-31: En la esquizofrenia, la hipofunción del receptor NMDA en sinapsis glutamatérgicas provoca una liberación excesiva de dopamina en el ATV, lo que causa hiperactividad dopaminérgica y síntomas psicóticos.
- Figura 4-32: La sobreactivación de las vías dopaminérgicas mesolímbicas y mesoestriatales en la esquizofrenia puede estar vinculada a la disfunción en las sinapsis glutamatérgicas del hipocampo y el ATV, resultando en la liberación excesiva de glutamato y dopamina.
- Figura 4-33: El abuso de ketamina y FCP bloquea directamente los receptores NMDA en interneuronas GABA, lo que también resulta en hiperactividad dopaminérgica y síntomas psicóticos temporales.
- Figura 4-34: En la demencia, la neurodegeneración en las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas provoca hiperactividad dopaminérgica, lo que contribuye a los síntomas psicóticos en algunos pacientes con demencia avanzada.
- Figura 4-35: En la vía mesocortical, la hiperactividad glutamatérgica lleva a una inhibición de la liberación de dopamina en el córtex prefrontal, lo que podría estar relacionado con los síntomas negativos y cognitivos en la esquizofrenia.
Hipótesis serotoninérgica de la psicosis y la esquizofrenia
La teoría de la serotonina en la psicosis sugiere que la hiperactividad o el desequilibrio de este neurotransmisor, especialmente en los receptores de serotonina 5HT2A, puede estar implicado en la aparición de síntomas psicóticos. Se cree que una alteración en el funcionamiento de la serotonina (también conocida como 5-hidroxitriptamina o 5HT) podría ser responsable de los síntomas positivos de la psicosis, como las alucinaciones y los delirios.
En el caso de la esquizofrenia, por ejemplo, estas alteraciones en los receptores de serotonina pueden estar relacionadas con anomalías en el neurodesarrollo. Aunque tradicionalmente se ha asociado la psicosis con el sistema dopaminérgico, en especial con los síntomas auditivos (como las alucinaciones), la teoría de la serotonina amplía esta perspectiva al considerar que la hiperactividad en los receptores 5HT2A también desempeña un papel clave en estos síntomas.
Para comprender cómo la hiperactividad de la serotonina en los receptores 5HT2A puede llevar a los síntomas psicóticos en distintos trastornos, primero es necesario revisar el papel de la serotonina y su amplia gama de receptores y vías neuronales.
Sustancia | Mecanismo Propuesto | Tipo Principal de Alucinaciones | Delirios Más Frecuentes | Lucidez |
---|---|---|---|---|
Psicoestimulantes (cocaína, anfetaminas) | Agonista de dopamina D₂ | Auditivas | Paranoides | No |
Anestésicos disociativos (FCP, ketamina) | Antagonista de receptores NMDA (glutamato) | Visuales | Paranoides | No |
Psicodélicos (LSD, psilocibina) | Agonista de serotonina 5HT₂A (y en menor grado 5HT₂C) | Visuales | Místicos | Sí |
NMDA (glutamato): Receptor implicado en procesos de memoria y aprendizaje.
5HT₂A (serotonina): Receptor vinculado con la psicosis y las experiencias psicodélicas.
La red de neurotransmisión serotoninérgica
La serotonina, también conocida como 5HT (5-hidroxitriptamina), es un neurotransmisor monoaminérgico que regula una de las redes más específicas del cerebro en lo que respecta a la neurotransmisión de efectos psicotrópicos. Esta red es clave para entender algunos de los principios más importantes de la psicofarmacología, abarcando desde los trastornos psicóticos hasta la regulación del estado de ánimo, entre otros muchos procesos cerebrales.
Síntesis de la serotonina y terminación de su acción
La síntesis de serotonina (5HT) comienza cuando el aminoácido triptófano es transportado desde el plasma hacia el cerebro para ser utilizado como precursor (ver Figura 4-36). Una vez dentro de la neurona serotoninérgica, dos enzimas juegan un papel clave en su conversión. Primero, la triptófano hidroxilasa (TRP-OH) convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano (5HTP), y posteriormente, la enzima aminoácido descarboxilasa aromática (AAADC) transforma el 5HTP en serotonina (5HT). Una vez sintetizada, la serotonina es transportada y almacenada en vesículas sinápticas mediante un transportador vesicular de monoaminas (TVMA2), donde permanecerá hasta que sea liberada durante la neurotransmisión.
La terminación de la acción de la serotonina ocurre mediante dos mecanismos principales (ver Figura 4-37). El primero implica la degradación enzimática a través de la monoamino oxidasa (MAO), que convierte la serotonina en un metabolito inactivo cuando está presente en altas concentraciones dentro de la neurona. Las neuronas serotoninérgicas contienen la enzima MAO-B, que tiene baja afinidad por la serotonina, por lo que esta solo es degradada cuando sus niveles intracelulares son elevados.
El segundo mecanismo implica un transportador presináptico específico para la serotonina, conocido como transportador de serotonina (TSER). Este transportador retira la serotonina de la sinapsis y la devuelve al terminal presináptico, donde puede ser nuevamente almacenada en vesículas sinápticas para ser reutilizada en futuras neurotransmisiones.
Es importante señalar que, a diferencia de las neuronas dopaminérgicas (algunas de las cuales no contienen su transportador específico), todas las neuronas serotoninérgicas cuentan con el TSER. Además, se han identificado polimorfismos funcionales en el gen que codifica este transportador, lo cual tiene relevancia clínica. Estos polimorfismos pueden influir en la cantidad de serotonina disponible en la sinapsis y ayudar a predecir la respuesta de los pacientes a los fármacos antidepresivos que bloquean el TSER, así como la posibilidad de desarrollar efectos secundarios.
Receptores 5HT: Visión general
La serotonina (5HT) actúa a través de una extensa familia de receptores, con más de una docena de subtipos conocidos. Al menos la mitad de estos receptores tienen una relevancia clínica importante (ver Figura 4-38). Dentro de las neuronas serotoninérgicas, algunos receptores tienen una función clave en la regulación de la liberación y almacenamiento de la propia serotonina. Los receptores más importantes en este contexto son los autorreceptores presinápticos 5HT1A, 5HT1B/D y 5HT2B, los cuales se localizan en el cuerpo celular y las terminaciones axonales de la neurona serotoninérgica (ver Figuras 4-38 a 4-41).
- Autorreceptores presinápticos 5HT1A (Figura 4-39): Estos receptores se encuentran en el soma y las dendritas de la neurona, y se denominan autorreceptores somatodendríticos. Su función es inhibir la actividad neuronal cuando la serotonina se une a ellos. Esto provoca una disminución de la actividad eléctrica y, como consecuencia, reduce la liberación de serotonina desde la sinapsis hacia la neurona postsináptica (Figura 4-39B).
- Autorreceptores presinápticos 5HT2B (Figura 4-40): Al igual que los 5HT1A, estos receptores están ubicados en el cuerpo celular y las dendritas de la neurona. Sin embargo, cuando la serotonina se une a los 5HT2B, provoca un efecto contrario: aumenta la actividad eléctrica y, por tanto, incrementa la liberación de serotonina en la sinapsis (Figura 4-40B). Este mecanismo regula el flujo de serotonina y contribuye a mantener el equilibrio en la neurotransmisión.
- Autorreceptores presinápticos 5HT1B/D (Figura 4-41): Estos receptores se encuentran en las terminales axonales de la neurona serotoninérgica y regulan directamente la cantidad de serotonina liberada en la sinapsis. Cuando la serotonina se acumula en el espacio sináptico, se une a estos autorreceptores, lo que detiene la liberación de más serotonina, actuando como un mecanismo de retroalimentación negativa (Figura 4-41B).
Receptores postsinápticos y su influencia en otros neurotransmisores. Además de su función en la propia regulación de la serotonina, estos receptores también están presentes en la neurona postsináptica. En estas ubicaciones, los receptores de serotonina no solo participan en la regulación de la neurotransmisión serotoninérgica, sino que también modulan otros neurotransmisores en circuitos cerebrales posteriores (Figura 4-38). Esta interacción en red es fundamental para comprender el impacto de la serotonina en una amplia gama de funciones cerebrales y su papel en trastornos como la depresión, la ansiedad y la psicosis.
Receptores presinápticos: Regulación de la serotonina
Las neuronas serotoninérgicas, al igual que otras neuronas monoaminérgicas, poseen autorreceptores tanto en sus terminales axonales (autorreceptores de axón-terminal) como en sus dendritas y soma (autorreceptores somatodendríticos), que regulan la liberación de serotonina (ver Figuras 4-38 a 4-41). Estos autorreceptores se consideran presinápticos. Sin embargo, a diferencia de las neuronas de dopamina y noradrenalina (discutidas en el Capítulo 6), donde los receptores en ambos extremos son similares, en las neuronas serotoninérgicas los receptores del axón-terminal (de tipo 5HT1B/D) y los somatodendríticos (de tipo 5HT1A y 5HT2B) tienen diferentes funciones y farmacología.
- Receptores presinápticos 5HT1A
Estos autorreceptores están localizados en las dendritas y soma de las neuronas serotoninérgicas, particularmente en el rafe mesencefálico (ver Figura 4-39A). Aunque aún no se comprende completamente cómo se libera la serotonina en las dendritas (en lugar de los terminales axonales tradicionales), se sabe que este proceso es crucial para la regulación de la liberación de serotonina en las terminales presinápticas. Cuando la serotonina se libera somatodendríticamente y se une a los autorreceptores 5HT1A, se genera una señal de retroalimentación que disminuye el flujo de impulsos eléctricos a través de la neurona serotoninérgica, reduciendo así la liberación de serotonina en las sinapsis (ver Figura 4-39B). La desregulación o desensibilización de estos receptores se considera fundamental en la acción de los antidepresivos que bloquean la recaptación de serotonina, como se analizará en el Capítulo 7. - Receptores presinápticos 5HT2B
Recientemente se ha descubierto otro receptor somatodendrítico, el 5HT2B, que tiene una función opuesta al 5HT1A. Cuando la serotonina se une a los receptores 5HT2B, estos activan la neurona serotoninérgica, provocando un aumento en el flujo de impulsos y una mayor liberación de serotonina en las terminales nerviosas (ver Figura 4-40B). En este sentido, el 5HT2B actúa como un receptor de «feedforward» (postalimentación positiva), en contraste con el 5HT1A, que es un receptor de «feedback» (retroalimentación negativa). Aún no está claro qué neuronas del rafe mesencefálico contienen cada receptor o si algunas neuronas tienen ambos. Sin embargo, se sospecha que el equilibrio entre las acciones de los receptores 5HT1A y 5HT2B desempeña un papel importante en la regulación de la actividad y la liberación de serotonina en las sinapsis. - Receptores presinápticos 5HT1B/D
Los autorreceptores 5HT1B/D están ubicados en las terminales axonales de las neuronas serotoninérgicas y tienen un papel clave en la regulación de la liberación de serotonina en la sinapsis. Estos receptores detectan la presencia de serotonina en el espacio sináptico y, cuando se activan, inhiben la liberación de más serotonina, actuando como un mecanismo de retroalimentación negativa (ver Figura 4-41B). Este proceso es crucial para mantener el equilibrio de serotonina en la sinapsis y evitar una liberación excesiva del neurotransmisor.
En resumen, los autorreceptores presinápticos de serotonina, tanto en las dendritas como en los terminales axonales, desempeñan un papel crucial en la regulación de la actividad serotoninérgica. Los receptores somatodendríticos 5HT1A y 5HT2B controlan la actividad de la neurona mediante mecanismos opuestos, mientras que los autorreceptores 5HT1B/D en los terminales axonales regulan la cantidad de serotonina liberada en la sinapsis, contribuyendo a un sistema de retroalimentación que garantiza un equilibrio adecuado en la neurotransmisión serotoninérgica.
La serotonina postsináptica y su regulación de otros neurotransmisores en los circuitos cerebrales
La serotonina, al igual que otros neurotransmisores, no solo regula su propia síntesis y liberación desde los terminales presinápticos, sino que también influye en otros neurotransmisores a través de sus acciones postsinápticas en diferentes redes neuronales del cerebro. Esto significa que cada neurotransmisor no solo tiene control sobre su propio funcionamiento, sino que también modula la actividad de otros neurotransmisores en una compleja interacción entre redes de circuitos cerebrales. Este fenómeno es conocido como acción trans-sináptica, lo que añade una capa adicional de complejidad a la regulación neurotransmisora.
Si cada neurotransmisor regula a otros en estas redes interconectadas, ¿cómo podemos comprender el efecto neto de un fármaco que actúa sobre un receptor específico? ¿Cómo es posible entender las enfermedades psiquiátricas relacionadas con la serotonina si este mismo neurotransmisor puede tener efectos diferentes dependiendo del circuito y la sinapsis en la que esté actuando? Estas preguntas subrayan la complejidad del cerebro y la dificultad de entender los trastornos mentales y sus tratamientos.
La respuesta a estas interrogantes radica, en parte, en apreciar la complejidad del sistema neurotransmisor. Aún estamos comenzando a descubrir cómo estos sistemas funcionan como sustratos para nuestras emociones y sentimientos, así como para los síntomas de las enfermedades mentales. Aunque el conocimiento que tenemos es limitado, es importante entender que los neurotransmisores se regulan mutuamente en una intrincada red de neuronas que se comunican entre sí. Esto ocurre no solo mediante diferentes neurotransmisores en distintos puntos de las redes neuronales, sino también a través de diversos subtipos de receptores para un mismo neurotransmisor, lo que añade más variabilidad a su función.
Ineficiencia en las redes neuronales y enfermedades mentales
Cuando estas redes neuronales presentan un procesamiento ineficiente de la información (lo que podríamos llamar que están «desafinadas»), este desajuste puede contribuir a la aparición de síntomas de enfermedades mentales. Por ejemplo, la desregulación en los circuitos que involucran a la serotonina podría estar relacionada con trastornos como la depresión o la ansiedad. Los tratamientos farmacológicos actuales tienen como objetivo «afinar» estas redes neuronales. Al actuar sobre subtipos específicos de receptores, los fármacos intentan mejorar la eficiencia del procesamiento neuronal y, de este modo, reducir los síntomas de las enfermedades mentales.
Si bien este modelo es más complejo que la idea ya superada de que las enfermedades mentales son simplemente «desequilibrios químicos» en las sinapsis, también nos invita a ser humildes con respecto a lo que realmente sabemos. La neurobiología moderna de las enfermedades mentales y sus tratamientos aún está en desarrollo, y debemos reconocer que solo estamos comenzando a arañar la superficie del entendimiento de estos complejos sistemas.
Como recordatorio de esta complejidad, podemos evocar la irónica definición de «mente» en el Diccionario del Diablo de Ambrose Bierce:
“MENTE, s. Forma misteriosa de materia segregada por el cerebro. Su principal actividad consiste en el esfuerzo de conocer su propia naturaleza, siendo la inutilidad del intento debida al hecho de que la mente no cuenta más que con ella misma para llegar a conocerse.”
En resumen, aunque hemos avanzado mucho en la comprensión de cómo los neurotransmisores como la serotonina regulan nuestras emociones y comportamientos, queda mucho por aprender. No debemos pensar que un neurotransmisor actúa de manera aislada; en cambio, actúa en conjunto con otros neurotransmisores en redes cerebrales complejas, y los tratamientos psiquiátricos modernos buscan regular estas interacciones para mejorar la salud mental.
Construcción de la red 5HT
La serotonina (5HT), como todos los neurotransmisores, interactúa con otras neuronas y los neurotransmisores que estas liberan. Este proceso es complejo y depende de varios factores, como el tipo de receptor con el que interactúa, la neurona implicada y el neurotransmisor que dicha neurona libera (ver Figuras 4-42 y 4-43). Tras la liberación de serotonina, los efectos pueden variar considerablemente según el receptor involucrado y la naturaleza de la neurona postsináptica: por ejemplo, si la neurona libera el neurotransmisor excitador glutamato o el inhibidor GABA.
Diversidad en los receptores de serotonina
Existen al menos nueve subtipos diferentes de receptores de serotonina (Figura 4-42), cada uno con funciones específicas. La serotonina puede excitar o inhibir la actividad neuronal dependiendo del receptor con el que interactúe y del contexto. En algunos casos, actúa directamente sobre neuronas de glutamato, mientras que en otros casos lo hace indirectamente a través de interneuronas GABAérgicas, que inhiben la liberación de glutamato (Figura 4-42, derecha).
Interacción directa e indirecta de la serotonina
La serotonina puede regular la liberación de otros neurotransmisores de manera directa o indirecta. Por ejemplo, en el caso de las interneuronas GABA (Figura 4-42), la serotonina puede inhibir la actividad de estas interneuronas, lo que provoca un efecto excitatorio en las neuronas de glutamato. Este mecanismo de «inhibir al inhibidor» se traduce en una mayor liberación de glutamato. De manera similar, la serotonina también puede afectar la liberación de neurotransmisores como la dopamina, noradrenalina, histamina y acetilcolina (ver Figura 4-43), a través de interacciones con neuronas intermedias de glutamato y GABA, o directamente en sus cuerpos celulares.
Importancia de los receptores y la densidad
La influencia de la serotonina en las neuronas no solo depende del tipo de receptor, sino también de otros factores, como la localización específica del receptor, su densidad, la sensibilidad a la serotonina y la cantidad de liberación de este neurotransmisor. Algunos receptores, como los 5HT1A, son más sensibles a niveles bajos de serotonina, mientras que otros requieren concentraciones más altas para activarse. Además, la interacción puede ser directa, como cuando la serotonina actúa sobre neuronas de glutamato, o indirecta, cuando la serotonina modula la actividad de las interneuronas GABA que, a su vez, afectan las neuronas de glutamato (Figura 4-42, derecha).
Regulación de otros neurotransmisores
La serotonina no solo regula su propia liberación, sino que también tiene efectos significativos sobre otros sistemas neurotransmisores. Por ejemplo, en la Figura 4-43 se muestra cómo las neuronas serotoninérgicas en el rafe envían proyecciones a varias áreas cerebrales, como el locus coeruleus (para la noradrenalina), el área tegmental ventral (para la dopamina), el núcleo tuberomamilar (para la histamina) y otras áreas para la acetilcolina. A través de estas conexiones, la serotonina puede influir en la liberación de estos neurotransmisores, lo que explica por qué los fármacos que actúan sobre el sistema serotoninérgico pueden tener efectos tan amplios en el cerebro y afectar diversos estados como el humor, el sueño y el apetito.
Fármacos de acción múltiple
Comprender esta compleja red de interacciones es clave para entender por qué los tratamientos farmacológicos que actúan sobre múltiples mecanismos (o que combinan varios agentes) pueden tener efectos aditivos o incluso sinérgicos. Por ejemplo, un fármaco que actúa directamente sobre los receptores de serotonina puede influir indirectamente en otros neurotransmisores, generando efectos en todo el sistema cerebral. De esta manera, los tratamientos que afectan a diferentes receptores y neurotransmisores pueden mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios, lo que ha llevado a un enfoque más sofisticado en el desarrollo de fármacos psiquiátricos.
Receptores 5HT1A
Los receptores 5HT1A desempeñan un papel crucial en la regulación de otros neurotransmisores en el cerebro. Aunque son siempre inhibidores, su localización frecuente en interneuronas GABA hace que su activación tenga un efecto neto excitatorio. Esto ocurre porque cuando los 5HT1A inhiben las interneuronas GABA, disminuyen la liberación de este neurotransmisor inhibidor. Como resultado, se reduce la inhibición sobre otras neuronas, como las que liberan glutamato en el córtex prefrontal, lo que provoca un aumento en la liberación de glutamato, un neurotransmisor excitador (ver Figura 4-42B).
De manera similar, los receptores 5HT1A también afectan la liberación de noradrenalina, dopamina y acetilcolina en diversos circuitos neuronales. Al inhibir las interneuronas GABA que actúan sobre estas vías, los 5HT1A permiten que las neuronas que liberan estos neurotransmisores excitadores se activen más fácilmente, facilitando su liberación.
A pesar de su naturaleza inhibidora, los receptores 5HT1A pueden facilitar la liberación de neurotransmisores cuando están ubicados en interneuronas GABA. Esto es especialmente evidente en el córtex prefrontal, donde su activación inhibe las interneuronas GABA, reduciendo su influencia inhibitoria sobre las neuronas excitadoras. En condiciones basales, las interneuronas GABA liberan suficiente GABA para limitar la liberación de neurotransmisores excitadores como la noradrenalina, dopamina y acetilcolina (Figura 4-44A). Sin embargo, cuando la serotonina activa los receptores 5HT1A, se inhibe la liberación de GABA, lo que aumenta la liberación de estos neurotransmisores excitadores (Figura 4-44B).
Este mecanismo subraya el uso de agonistas o agonistas parciales de los receptores 5HT1A en el tratamiento de trastornos como la depresión, ansiedad y psicosis, ya que estos fármacos aumentan indirectamente la actividad de los neurotransmisores excitadores clave, mejorando la función neuronal y modulando el estado de ánimo y la ansiedad.
Receptores 5HT1B
Los receptores 5HT1B son inhibidores que, a diferencia de los receptores 5HT1A, actúan directamente sobre los terminales nerviosos presinápticos para inhibir la liberación de neurotransmisores. Estos receptores se encuentran en las neuronas que liberan noradrenalina, dopamina, histamina y acetilcolina, y funcionan como heterorreceptores. Es decir, cuando son activados por la serotonina, los 5HT1B reducen la cantidad de estos neurotransmisores que se libera en las sinapsis (ver Figura 4-45).
En condiciones normales (basales), las neuronas liberan estos neurotransmisores de manera continua para regular diversas funciones cerebrales (Figura 4-45A). Sin embargo, cuando la serotonina activa los receptores 5HT1B, se produce una inhibición de esta liberación, reduciendo los niveles de noradrenalina, dopamina, histamina y acetilcolina disponibles en la sinapsis (Figura 4-45B). Este mecanismo de retroalimentación negativa es importante para controlar el equilibrio en la neurotransmisión y evitar una sobreestimulación.
Los antagonistas de los receptores 5HT1B, al bloquear la acción inhibidora de estos receptores, pueden aumentar la liberación de estos neurotransmisores. Por este motivo, se están investigando y utilizando en el tratamiento de la depresión, ya que incrementar la liberación de neurotransmisores como la noradrenalina y la dopamina puede mejorar el estado de ánimo y los síntomas depresivos.
En resumen, los receptores 5HT1B son clave para la regulación fina de la liberación de varios neurotransmisores excitadores, y su modulación farmacológica representa una estrategia prometedora en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo.
Receptores 5HT2A
Los receptores 5HT2A tienen un papel complejo en la regulación de la neurotransmisión, ya que pueden tanto potenciar como inhibir la liberación de neurotransmisores, dependiendo del tipo de neurona en la que se localicen.
- En las neuronas de glutamato, los receptores 5HT2A son excitatorios. Cuando la serotonina activa estos receptores en las neuronas de glutamato, se aumenta la liberación de este neurotransmisor excitador, lo que potencia la actividad en los circuitos neuronales donde el glutamato juega un papel clave (Figura 4-46A). Este mecanismo está relacionado con la facilitación de la neurotransmisión excitatoria en el cerebro, lo que puede afectar procesos como la cognición y el estado de ánimo.
- En las interneuronas GABA, la activación de los receptores 5HT2A provoca un efecto inhibidor indirecto sobre las neuronas de glutamato. Esto se debe a que la activación de 5HT2A en las interneuronas GABA aumenta la liberación de GABA, que es un neurotransmisor inhibidor. Como resultado, se reduce la actividad de las neuronas de glutamato que reciben esta señal inhibitoria de GABA (Figura 4-46B). De esta manera, los receptores 5HT2A pueden ejercer un control inhibidor indirecto sobre las neuronas de glutamato, a través de la liberación de GABA.
Dado que los receptores 5HT2A están implicados en la regulación tanto de la excitación como de la inhibición en los circuitos cerebrales, son un objetivo clave para el tratamiento de diversos trastornos mentales. Muchos fármacos antipsicóticos y reguladores del estado de ánimo actúan como antagonistas de los receptores 5HT2A, lo que ayuda a reducir los síntomas de trastornos como la psicosis y la depresión. En contraste, algunos alucinógenos, como el LSD, actúan como agonistas de los 5HT2A, lo que explica sus efectos alucinógenos al exagerar la excitación en ciertos circuitos neuronales.
En resumen, los receptores 5HT2A tienen un impacto dual en la neurotransmisión, dependiendo del tipo de neurona en la que se encuentren, y su modulación farmacológica es clave en el tratamiento de trastornos psiquiátricos.
Receptores 5HT2C
Los receptores 5HT2C desempeñan un papel inhibitorio importante en la regulación de la liberación de noradrenalina y dopamina. Estos receptores están principalmente localizados en las interneuronas GABA, donde, al activarse, provocan la liberación de GABA, que actúa como un neurotransmisor inhibidor.
- En estado basal, cuando los receptores 5HT2C no están activados, hay una liberación normal de noradrenalina y dopamina en áreas del cerebro como el córtex prefrontal (ver Figura 4-47A). Estos neurotransmisores excitadores son esenciales para la regulación de funciones como el estado de ánimo, la motivación y la atención.
- Sin embargo, cuando la serotonina activa los receptores 5HT2C, se incrementa la liberación de GABA desde las interneuronas. Este aumento de GABA inhibe la actividad de las neuronas que liberan noradrenalina y dopamina, reduciendo así la cantidad de estos neurotransmisores excitadores que se libera (Figura 4-47B). Esto crea un efecto inhibidor neto sobre los sistemas de neurotransmisión excitatoria regulados por noradrenalina y dopamina.
Este mecanismo de inhibición ha llevado a que los agonistas de 5HT2C se utilicen en el tratamiento de la obesidad, ya que al inhibir la liberación de dopamina y noradrenalina, se puede reducir el apetito y el deseo compulsivo de comer. Por otro lado, los antagonistas de los receptores 5HT2C bloquean este efecto inhibitorio, lo que puede aumentar la liberación de noradrenalina y dopamina, y por ello se emplean en el tratamiento de la psicosis y los trastornos del estado de ánimo. Estos antagonistas ayudan a regular los circuitos neuronales asociados con la motivación y el placer, mejorando los síntomas depresivos o psicóticos.
En resumen, los receptores 5HT2C tienen un papel crucial en la inhibición de la liberación de noradrenalina y dopamina a través de la activación de interneuronas GABA, y su modulación farmacológica ofrece oportunidades para tratar diversas condiciones como la obesidad, la psicosis y los trastornos del humor.
Receptores 5HT3
Los receptores 5HT3, localizados en interneuronas GABA del córtex prefrontal, ejercen un efecto inhibitorio sobre la liberación de neurotransmisores excitadores como la acetilcolina y la noradrenalina. Estos receptores desempeñan un papel importante en la regulación de los circuitos neuronales asociados con el estado de ánimo y la atención.
- En condiciones basales, las interneuronas GABA liberan una pequeña cantidad de GABA, lo que permite una liberación moderada de acetilcolina y noradrenalina, manteniendo un equilibrio entre la inhibición y la excitación neuronal (Figura 4-48A).
- Cuando la serotonina activa los receptores 5HT3, se incrementa la liberación de GABA por parte de las interneuronas GABA, lo que reduce aún más la liberación de acetilcolina y noradrenalina (Figura 4-48B). Este aumento de GABA inhibe las neuronas que liberan estos neurotransmisores, disminuyendo la actividad excitadora en el cerebro.
Este mecanismo de acción ha llevado al desarrollo de antagonistas de los receptores 5HT3, que bloquean su efecto inhibidor sobre las interneuronas GABA. Al impedir la activación de los 5HT3, se reduce la liberación de GABA, lo que permite un aumento en la liberación de acetilcolina y noradrenalina. Estos antagonistas se utilizan en el tratamiento de la depresión, ya que al aumentar los niveles de estos neurotransmisores excitadores, se mejora el estado de ánimo, la motivación y la atención.
En resumen, los receptores 5HT3 regulan de manera inhibitoria la liberación de acetilcolina y noradrenalina a través de su acción en las interneuronas GABA del córtex prefrontal. Los antagonistas de 5HT3 ofrecen un enfoque terapéutico eficaz para aumentar la actividad de estos neurotransmisores y mejorar los síntomas depresivos..
Receptores 5HT6
Los receptores 5HT6 son receptores postsinápticos que juegan un papel importante en la regulación de la liberación de acetilcolina y en los procesos cognitivos. Se ha observado que el bloqueo de estos receptores puede mejorar el aprendizaje y la memoria, como lo demuestran estudios en animales. Debido a estas propiedades, los antagonistas de los receptores 5HT6 han sido propuestos como potenciales agentes procognitivos, es decir, fármacos que podrían mejorar las funciones cognitivas en trastornos como la esquizofrenia, el Alzheimer y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos relacionados con el deterioro cognitivo.
El uso de antagonistas 5HT6 en el tratamiento de estos trastornos se basa en su capacidad para aumentar la liberación de neurotransmisores clave, como la acetilcolina, lo que facilita una mejor plasticidad sináptica y procesamiento de la información en el cerebro, particularmente en áreas relacionadas con la memoria y el aprendizaje.
En resumen, los receptores 5HT6 representan un objetivo prometedor en el desarrollo de terapias para mejorar la cognición en diversas enfermedades neuropsiquiátricas.
Receptores 5HT7
Los receptores 5HT7 juegan un papel clave en la regulación de la liberación de glutamato y serotonina a través de su acción en las interneuronas GABA. Estos receptores están implicados en el control de la excitación neuronal en áreas como el córtex prefrontal y el rafe cerebral, y su activación puede generar efectos inhibitorios indirectos al potenciar la liberación de GABA, un neurotransmisor inhibidor.
- Regulación de la liberación de glutamato:
En condiciones basales, sin la activación de los receptores 5HT7, se observa una liberación normal de glutamato en el córtex prefrontal (Figura 4-50A). Sin embargo, cuando la serotonina activa los receptores 5HT7 en las interneuronas GABA, estas liberan más GABA, lo que inhibe la liberación de glutamato desde las neuronas glutamatérgicas (Figura 4-50B). Esto genera un efecto neto inhibitorio, dado que el glutamato es un neurotransmisor excitador. - Regulación de la liberación de serotonina:
Los receptores 5HT7 también regulan la liberación de serotonina en el rafe cerebral, que es una región clave en la modulación de los niveles de serotonina en el cerebro. En estado basal, la liberación de serotonina no se ve afectada por estos receptores (Figura 4-51A). Sin embargo, cuando la serotonina activa los receptores 5HT7, estos estimulan la liberación de GABA, que a su vez inhibe la liberación de serotonina a través de un mecanismo de retroalimentación negativa (Figura 4-51B). Esto ayuda a mantener un equilibrio en los niveles de serotonina en el cerebro.
Este doble papel de los receptores 5HT7, al regular tanto la liberación de glutamato como de serotonina, los convierte en un objetivo farmacológico importante en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y la psicosis. Los antagonistas de los receptores 5HT7 pueden bloquear este efecto inhibitorio, lo que podría aumentar la liberación de glutamato y serotonina, mejorando la actividad excitadora y estabilizando los síntomas relacionados con los trastornos del humor.
En resumen, los receptores 5HT7 inhiben la liberación de glutamato y serotonina a través de la activación de interneuronas GABA. Su modulación farmacológica mediante antagonistas ofrece un enfoque terapéutico prometedor para mejorar la regulación emocional y los síntomas psicóticos.
La hipótesis de la hiperfunción de la serotonina en la psicosis
La hipótesis de la hiperfunción de la serotonina en la psicosis sugiere que el desequilibrio en la activación de los receptores 5HT2A podría ser un factor clave en la aparición de síntomas psicóticos. Esta hipótesis contrasta con la tradicional hipótesis dopaminérgica que atribuye la psicosis a un exceso de actividad de la dopamina en el sistema mesolímbico. El problema con los tratamientos tradicionales, como los bloqueadores de receptores de dopamina D2, es que no son adecuados para pacientes con psicosis relacionada con enfermedades como el Parkinson o la demencia, ya que estos medicamentos pueden empeorar los síntomas motores y aumentar los riesgos de eventos adversos, como los ictus (Figura 4-55).
Psicosis y el papel de los receptores 5HT2A. Los receptores 5HT2A se encuentran en las neuronas piramidales de glutamato del córtex prefrontal y visual, y cuando se sobreestimulan, pueden causar un aumento excesivo en la liberación de glutamato, lo que a su vez genera hiperactividad de la dopamina mesolímbica, provocando alucinaciones y delirios (Figura 4-52A). Esta sobreestimulación de los receptores 5HT2A se ha observado en estados de psicosis alucinógena, como los inducidos por el LSD, la psilocibina o la mescalina, que son potentes agonistas de los 5HT2A. Estos fármacos generan una sobreactivación de las neuronas glutamatérgicas, lo que desencadena alucinaciones visuales y auditivas (Figura 4-53).
El antagonismo de los receptores 5HT2A ha demostrado ser eficaz para bloquear estos síntomas, sugiriendo que el exceso de activación de los 5HT2A es un mecanismo clave en la psicosis inducida por alucinógenos.
Psicosis en la enfermedad de Parkinson (PDP). En la psicosis de la enfermedad de Parkinson (PDP), que afecta a una gran parte de los pacientes en etapas avanzadas, se ha observado una pérdida de terminales nerviosas de serotonina en el córtex prefrontal y visual. Esta pérdida de serotonina provoca una sobre-regulación de los receptores 5HT2A en esas áreas del cerebro, lo que genera un aumento en su número y su actividad, intentando compensar la falta de serotonina (Figura 4-52C). Esta sobrecarga de receptores 5HT2A produce una activación excesiva de las neuronas de glutamato, lo que genera hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, resultando en delirios y alucinaciones (Figura 4-54).
El tratamiento de la PDP con antagonistas de los receptores 5HT2A ha mostrado reducir estos síntomas psicóticos al bloquear la sobreestimulación de estos receptores y restaurar el equilibrio entre la serotonina y la dopamina.
Psicosis en la demencia. La psicosis en la demencia, como ocurre en el Alzheimer o con la presencia de cuerpos de Lewy, está asociada a la pérdida de control inhibitorio debido a procesos de neurodegeneración. A diferencia de otras psicosis, como la observada en la enfermedad de Parkinson, en la psicosis relacionada con la demencia no se detecta una sobre-regulación significativa de los receptores 5HT2A. En lugar de ello, los daños en el cerebro provocados por la acumulación de placas amiloides, ovillos neurofibrilares o cuerpos de Lewy resultan en la muerte de interneuronas GABA que normalmente inhiben a las neuronas glutamatérgicas.
Este proceso, representado en la Figura 4-52D, elimina el control que las interneuronas GABA ejercen sobre las neuronas glutamatérgicas, lo que deja a estas últimas sin inhibición adecuada. Como consecuencia, los receptores 5HT2A, que son excitatorios en las neuronas de glutamato, reciben una estimulación amplificada, lo que desencadena un aumento excesivo de la liberación de glutamato. Este exceso de glutamato puede generar una hiperactividad de las vías dopaminérgicas mesolímbicas, lo que contribuye a los síntomas psicóticos, como alucinaciones visuales y delirios (Figura 4-55).
El tratamiento con antagonistas selectivos de los receptores 5HT2A ha demostrado ser efectivo en estos casos. Al bloquear la estimulación de estos receptores, se reduce la actividad excesiva de las neuronas glutamatérgicas, lo que permite compensar la pérdida de inhibición GABA. Este reequilibrio en la actividad glutamatérgica contribuye a la disminución de los síntomas psicóticos, ofreciendo una opción terapéutica clave para los pacientes con psicosis asociada a la demencia.
Conclusión. La hiperfunción de la serotonina a través de la sobreestimulación de los receptores 5HT2A es un factor clave en varios tipos de psicosis, incluyendo la inducida por alucinógenos, la relacionada con la enfermedad de Parkinson, y la psicosis en la demencia. Los antagonistas de 5HT2A han demostrado ser efectivos para tratar estas formas de psicosis al bloquear los efectos excitatorios del receptor sobre las neuronas glutamatérgicas, lo que reduce los síntomas como las alucinaciones y los delirios.
Vinculación de la hipótesis de la psicosis por la hiperfunción serotoninérgica en los receptores SHT2A con la hipótesis dopaminérgica de la psicosis
Cuando los receptores 5HT2A de las neuronas glutamatérgicas piramidales del córtex prefrontal se activan de manera excesiva o desequilibrada, esta estimulación afecta directamente la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral (ATV), que proyectan a la vía mesolímbica. Específicamente, el glutamato liberado por estas neuronas piramidales puede aumentar la liberación de dopamina en las proyecciones mesoestriatales de las neuronas dopaminérgicas (Figura 4-52).
La neurodegeneración que ocurre en enfermedades como el Parkinson o la demencia puede agravar este desequilibrio. En estos casos, la pérdida de neuronas serotoninérgicas que normalmente modulan la actividad glutamatérgica provoca una sobreactivación de las neuronas glutamatérgicas piramidales. Esto, a su vez, conduce a una mayor liberación de dopamina en el sistema mesolímbico, generando síntomas psicóticos similares a los observados en la esquizofrenia (Figura 4-55).
Resumen y conclusiones sobre la dopamina, NMDA y la neurotransmisión de serotonina en la psicosis
En resumen, se proponen tres mecanismos neurobiológicos clave para entender los trastornos psicóticos:
- Hiperactividad de la dopamina en los receptores D2 de la vía mesolímbica/mesoestriatal, lo que está asociado con los síntomas positivos de la psicosis, como las alucinaciones y los delirios. Este es el eje central de la hipótesis dopaminérgica de la psicosis.
- Hipoactividad de los receptores NMDA (receptores de glutamato) en las interneuronas GABAérgicas del córtex prefrontal. Esta pérdida de inhibición GABA en el córtex lleva a una desregulación del glutamato, lo que contribuye a la hiperactividad dopaminérgica mesolímbica. Esta es la base de la hipótesis NMDA de la psicosis.
- Hiperactividad de los receptores 5HT2A en las neuronas glutamatérgicas del córtex cerebral. La sobreestimulación de estos receptores, como ocurre con los alucinógenos que actúan sobre 5HT2A, genera un aumento en la actividad glutamatérgica que estimula en exceso la liberación de dopamina en el ATV y la vía mesolímbica. Este proceso es central para la hipótesis de la hiperfunción serotoninérgica en la psicosis.
Conclusión. Las tres hipótesis (dopaminérgica, NMDA y serotoninérgica) no son excluyentes, sino complementarias. Todas ellas interactúan en un circuito neural interconectado, donde los desequilibrios en la función de un sistema pueden impactar a los otros. Por ejemplo, la hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica puede estar provocada por alteraciones en los receptores de glutamato (NMDA) o por la sobreestimulación de los receptores 5HT2A.
El tratamiento de la psicosis, por tanto, puede abordarse desde diferentes nodos de este circuito. La intervención terapéutica en cualquier punto (ya sea mediante antagonistas de los receptores D2 para reducir la actividad dopaminérgica, mediante moduladores de NMDA para restaurar la inhibición GABAérgica, o mediante antagonistas de los receptores 5HT2A para controlar la actividad glutamatérgica) tiene el potencial de mejorar los síntomas psicóticos en múltiples trastornos, desde la esquizofrenia hasta la psicosis asociada a la demencia o la enfermedad de Parkinson.
La esquizofrenia como el trastorno psicótico prototípico
La esquizofrenia es el trastorno psicótico más prototípico y conocido, afectando al 1% de la población mundial. Es una enfermedad devastadora que tiende a aparecer en la adolescencia o en los primeros años de la adultez, coincidiendo con una etapa clave del desarrollo personal y profesional. Aunque los tratamientos actuales pueden mejorar los síntomas, no suelen restaurar la funcionalidad ni eliminar por completo la angustia que genera la enfermedad. Los síntomas de la esquizofrenia se dividen principalmente en dos categorías: síntomas positivos y negativos.
La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico complejo que se caracteriza por una amplia gama de síntomas que afectan tanto las funciones cognitivas como emocionales. Como muestra la figura, el fenotipo de la esquizofrenia se descompone en dos grandes grupos de síntomas: síntomas positivos y síntomas negativos.
Los síntomas positivos, como los delirios y las alucinaciones, reflejan una exageración o distorsión de las funciones normales del cerebro. Estos síntomas suelen ser llamativos y dramáticos, lo que los convierte en uno de los principales motivos para buscar atención médica. Los delirios se manifiestan como creencias falsas o interpretaciones erróneas de la realidad, y las alucinaciones, especialmente las auditivas, son percepciones sensoriales sin un estímulo externo real.
Por otro lado, los síntomas negativos reflejan una pérdida o disminución de las funciones normales, como la apatía, la anhedonia (incapacidad para experimentar placer) y el aplanamiento afectivo. Estos síntomas, aunque menos evidentes que los positivos, tienen un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes, afectando su motivación, capacidad para socializar y responder emocionalmente al entorno.
Síntomas positivos
Estos síntomas reflejan un exceso o distorsión de las funciones normales y son los más llamativos. Entre ellos se encuentran los delirios, que son interpretaciones erróneas de la realidad, y las alucinaciones, que pueden ser auditivas (las más comunes en esquizofrenia), visuales, olfativas, gustativas o táctiles. Además, los síntomas positivos incluyen discurso desorganizado, conducta desorganizada, catatonia y agitación. Los síntomas positivos tienden a ser dramáticos y son los que más comúnmente conducen a la búsqueda de atención médica, además de ser el foco principal del tratamiento farmacológico (Tabla 4-3).
Síntomas positivos | Descripción |
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Delirios | Creencias falsas e irracionales, como pensar que uno es perseguido o tiene poderes especiales. |
Alucinaciones | Percepciones falsas, como escuchar voces o ver cosas que no están presentes. |
Distorsiones o exageraciones en el lenguaje y la comunicación | Uso anormal o confuso del lenguaje, dificultad para expresar ideas coherentes. |
Discurso desorganizado | Habla incoherente o ilógica, difícil de seguir o entender. |
Conducta desorganizada | Comportamiento errático, impredecible o inapropiado para la situación. |
Conducta catatónica | Falta de respuesta al entorno, inmovilidad o movimientos repetitivos. |
Agitación | Aumento de la actividad física sin un propósito claro, acompañado de inquietud. |
Síntomas negativos
Los síntomas negativos son menos visibles pero igual de importantes, ya que reflejan una pérdida o disminución de funciones normales. Estos síntomas incluyen el afecto aplanado (falta de expresión emocional), alogia (disminución en la fluidez y productividad del discurso), abulia (falta de motivación), anhedonia (incapacidad para experimentar placer), y aislamiento social. Estos síntomas tienden a persistir entre episodios psicóticos y están asociados con un peor funcionamiento social y ocupacional (Tablas 4-4 y 4-5).
Síntomas negativos | Descripción |
---|---|
Afecto aplanado | Disminución o ausencia de expresiones emocionales, como gestos o tono de voz. |
Retraimiento afectivo | Incapacidad para establecer vínculos emocionales o sentir empatía por los demás. |
Dificultad para las relaciones | Problemas para interactuar socialmente, mantener amistades o relaciones cercanas. |
Pasividad | Falta de iniciativa o motivación para llevar a cabo actividades cotidianas. |
Retraimiento social apático | Aislamiento social y falta de interés en participar en actividades sociales. |
Dificultad para el pensamiento abstracto | Problemas para comprender ideas complejas o pensar de manera abstracta. |
Falta de espontaneidad | Reducción en la capacidad para actuar o hablar de manera creativa o improvisada. |
Pensamiento estereotipado | Patrones de pensamiento rígidos y repetitivos, con falta de originalidad. |
Alogia | Disminución en la fluidez y productividad del pensamiento y el discurso. |
Abulia | Falta de voluntad o motivación para iniciar conductas dirigidas a un objetivo. |
Anhedonia | Incapacidad para experimentar placer en actividades normalmente gratificantes. |
Deterioro de la atención | Disminución en la capacidad para concentrarse o mantener la atención. |
Área | Término descriptivo | Descripción |
---|---|---|
Disfunción de la comunicación | Alogia | Pobreza del discurso; el paciente habla poco y usa pocas palabras para expresar sus pensamientos o emociones. |
Disfunción del afecto | Afecto aplanado | Reducción del rango emocional (percepción, experiencia y expresión); el paciente puede sentirse vacío, recordar pocas experiencias emocionales, ya sean buenas o malas. |
Disfunción de la socialización | Aislamiento social | Disminución del impulso social e interacciones; el paciente muestra poco interés en actividades sociales, amigos o relaciones, incluso en la sexualidad. |
Disfunción de la capacidad para experimentar placer | Anhedonia | Incapacidad o dificultad para experimentar placer en actividades previamente gratificantes o aficiones de interés. |
Disfunción en la motivación | Abulia | Reducción del deseo y motivación; dificultad para iniciar o completar tareas cotidianas, a menudo acompañada de una mala higiene personal. |
Los síntomas negativos se pueden identificar mediante dos métodos principales:
- Cuestionarios dirigidos: Estos cuestionarios permiten detectar síntomas clave como la respuesta emocional reducida, el impulso social reducido y la reducción en el interés del paciente.
- Observación directa: Algunos síntomas negativos solo pueden detectarse mediante la observación del paciente, como discurso reducido, aspecto descuidado y contacto ocular limitado.
Fenotipo y características de la esquizofrenia. La esquizofrenia no es simplemente un «desequilibrio químico», sino un trastorno que implica una profunda disfunción en redes neuronales, afectando tanto a los neurotransmisores como a las funciones cognitivas y emocionales. Se considera un síndrome complejo que puede deconstruirse en múltiples síntomas, tanto positivos como negativos. La identificación temprana de síntomas negativos, que pueden preceder al brote psicótico (pródromo), es esencial para iniciar el tratamiento precoz y prevenir un deterioro mayor.
El curso crónico de la esquizofrenia se asocia con una marcada discapacidad funcional, una reducción en la esperanza de vida, y en casos graves, con riesgo de suicidio (alrededor del 5% de los pacientes). Los síntomas negativos, además de limitar la capacidad de experimentar placer o establecer relaciones sociales, son una parte fundamental para entender las dificultades del tratamiento y la rehabilitación en esta enfermedad compleja.
Más allá de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia
La esquizofrenia, uno de los trastornos psicóticos más conocidos y devastadores, se ha estudiado tradicionalmente desde la perspectiva de dos grupos principales de síntomas: los positivos y los negativos. Sin embargo, investigaciones más recientes han ampliado esta categorización, incluyendo otras tres dimensiones sintomáticas: cognitivas, afectivas y agresivas. Cada una de estas dimensiones se asocia con áreas específicas del cerebro, lo que sugiere que distintos circuitos neuronales están involucrados en la manifestación de estos síntomas.
Síntomas Cognitivos
Los síntomas cognitivos de la esquizofrenia, aunque no forman parte de los criterios diagnósticos oficiales, son ampliamente reconocidos en la investigación. Estos síntomas abarcan problemas de atención, procesamiento de información y funciones ejecutivas, tales como la fluidez verbal o la capacidad de concentrarse en tareas. Los pacientes con esquizofrenia suelen mostrar dificultades para mantener el enfoque, planificar o priorizar, lo que afecta gravemente su capacidad para funcionar de manera independiente. Importante destacar es que estos déficits cognitivos suelen aparecer antes de los episodios psicóticos (pródromo) y empeoran progresivamente a lo largo de la vida del paciente.
En comparación con otros trastornos, como la demencia, la esquizofrenia no afecta significativamente la memoria a corto plazo, sino que pone más énfasis en la disfunción ejecutiva, es decir, problemas para tomar decisiones, establecer metas y controlar el comportamiento.
Síntoma | Descripción | Ejemplo |
---|---|---|
Dificultad en la representación y mantenimiento de objetivos | Problemas para establecer metas y mantener el enfoque hacia su consecución. | Un paciente tiene dificultades para completar tareas diarias o seguir un plan de acción a largo plazo. |
Dificultad en la distribución de los recursos de la atención | Problemas para dividir o gestionar la atención entre diferentes tareas o estímulos. | Incapacidad para atender simultáneamente a una conversación y a lo que sucede a su alrededor. |
Problemas para focalizar la atención | Dificultad para concentrarse en una sola tarea o estímulo. | No poder mantener la concentración durante una conversación o al leer un texto. |
Problemas para mantener la atención | Incapacidad para sostener la atención a lo largo del tiempo, especialmente en tareas prolongadas. | Perder el hilo mientras ve una película o escucha una explicación. |
Dificultad en la evaluación de funciones | Problemas para evaluar y valorar el rendimiento o el progreso en una tarea. | No reconocer si se está acercando o alejando de los objetivos en una actividad laboral. |
Dificultad en la monitorización del rendimiento | Incapacidad para supervisar de forma continua el propio desempeño durante una tarea. | No notar errores o desviaciones al realizar una actividad repetitiva, como escribir o calcular. |
Dificultad en la asignación de prioridades | Problemas para identificar y priorizar tareas o decisiones importantes. | No poder decidir si es más urgente realizar una tarea en casa o en el trabajo. |
Dificultad en la modulación del comportamiento en función de las normas sociales | Incapacidad para ajustar el comportamiento según las reglas o expectativas sociales. | Hablar en voz alta en situaciones inapropiadas o interrumpir en reuniones formales. |
Problemas para el aprendizaje de series | Dificultad para memorizar y recordar secuencias de elementos o eventos. | Olvidar los pasos en una receta de cocina o una serie de direcciones. |
Déficit de fluidez verbal | Problemas para expresar pensamientos de forma espontánea y continua. | Dificultad para encontrar las palabras adecuadas durante una conversación o expresar ideas con claridad. |
Dificultad en la resolución de problemas | Incapacidad para encontrar soluciones a situaciones nuevas o complejas. | No saber cómo resolver un conflicto o cómo reaccionar ante un desafío inesperado. |
Síntomas Afectivos
Los síntomas afectivos, como el humor deprimido, la ansiedad, la irritabilidad o la culpa, son comunes en la esquizofrenia, aunque no siempre cumplen con los criterios de un trastorno afectivo o de ansiedad comórbido. Sin embargo, la anhedonia (incapacidad para experimentar placer) y la falta de motivación son particularmente frecuentes y pueden confundirse con los síntomas negativos de la enfermedad.
Los tratamientos estándar para la psicosis no siempre son efectivos en el manejo de los síntomas afectivos. En esos casos, puede ser beneficioso añadir tratamientos específicos para la ansiedad o la depresión, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos medicamentos no solo alivian los síntomas afectivos, sino que también pueden prevenir el suicidio, un desenlace común entre los pacientes con esquizofrenia.
Síntomas Agresivos
La agresividad en la esquizofrenia puede manifestarse de diversas formas, como hostilidad verbal, violencia física, conductas sexuales inadecuadas o incluso autolesiones (incluyendo el suicidio). Esta agresión, que puede confundirse con agitación, suele relacionarse con los síntomas positivos de la esquizofrenia, particularmente cuando los episodios psicóticos están fuera de control. Figura 4-60 clasifica la agresión en tres tipos:
- Impulsiva (54%): Asociada con emociones negativas como el miedo o la ira, precipitada por provocaciones o el estrés, acompañada de excitación autonómica (ej., sudoración, taquicardia). Es la forma de violencia más común en los pacientes esquizofrénicos.
- Organizada o psicopática (29%): Planificada y no necesariamente acompañada de excitación emocional. Este tipo de violencia responde a objetivos claros y premeditados.
- Psicótica (17%): Relacionada con los síntomas positivos de la esquizofrenia, como alucinaciones o delirios que ordenan actos violentos.
Este último tipo es el menos común en entornos institucionales, ya que suele mejorar con el tratamiento adecuado de los síntomas positivos.
La Violencia en Entornos Institucionales
En los hospitales forenses o prisiones, donde algunos pacientes con esquizofrenia pueden terminar debido a la falta de tratamiento ambulatorio adecuado, la violencia impulsiva es más común que la violencia psicótica o premeditada. Estudios indican que el entorno institucional puede agravar la tendencia a la violencia, especialmente en pacientes con deficiencia cognitiva o abuso de sustancias. De hecho, el 3% de los pacientes más violentos son responsables de alrededor del 40% de los actos de violencia en estos entornos, lo que sugiere que solo una pequeña fracción de los pacientes con esquizofrenia exhibe conductas violentas recurrentes.
Conclusión
Para reducir los episodios de agresión, es fundamental un tratamiento integral que aborde tanto los síntomas psicóticos como las emociones negativas que desencadenan la violencia impulsiva. Medicamentos como la clozapina han demostrado ser eficaces para disminuir la violencia en estos pacientes, mientras que las intervenciones conductuales que reducen las provocaciones del entorno también son clave para manejar la agresividad.
El enfoque multidimensional de la esquizofrenia, que incluye síntomas positivos, negativos, cognitivos, afectivos y agresivos, permite un entendimiento más completo del trastorno y facilita tratamientos más personalizados y efectivos. Manejar adecuadamente estas cinco dimensiones, especialmente en entornos institucionales o en pacientes en alto riesgo, es esencial para mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir las complicaciones asociadas, como la violencia.
¿Cuál es la causa de la esquizofrenia?
La esquizofrenia es un trastorno mental complejo que parece ser causado por una interacción entre la genética y el entorno. En lugar de depender únicamente de un solo factor, como sugieren las antiguas teorías genéticas, la respuesta moderna a la pregunta sobre su origen es más matizada, abarcando tanto aspectos genéticos (naturaleza) como ambientales y epigenéticos (crianza).
La genética en la esquizofrenia
A diferencia de la teoría clásica de la herencia genética, que proponía que un único gen defectuoso podía causar la esquizofrenia, las investigaciones actuales descartan esta idea. Como ilustra la Figura 4-61, no se ha identificado ningún gen único responsable de la esquizofrenia, y esta idea ha sido completamente refutada.
En cambio, se ha descubierto que varios cientos de genes de riesgo contribuyen de manera poligénica al desarrollo de la esquizofrenia (véase Figura 4-62, parte izquierda). Estos genes regulan funciones clave como la neurotransmisión, la sinaptogénesis (creación de conexiones entre neuronas), la neuroplasticidad (capacidad del cerebro para adaptarse), y la vulnerabilidad al estrés. Aunque heredar estos genes no causa directamente la esquizofrenia, aumenta el riesgo de padecerla.
Este riesgo genético acumulado se mide a través de una puntuación de riesgo poligénico, que refleja cuántos genes de riesgo posee una persona. Sin embargo, este riesgo genético solo explica una parte de la probabilidad de desarrollar la enfermedad.
La crianza y los factores ambientales. Los factores ambientales, por su parte, juegan un papel crucial en el desarrollo de la esquizofrenia. La exposición a ciertos estresores ambientales, como el consumo de marihuana, el abuso en la infancia, el acoso escolar y otros eventos traumáticos, pueden desencadenar la esquizofrenia en individuos con una predisposición genética (véase Figura 4-62, parte derecha). Estas influencias externas pueden modificar la expresión de genes normales y de riesgo mediante procesos epigenéticos, alterando su funcionamiento.
Un ejemplo relevante de cómo los factores ambientales influyen en la psicosis es el caso del consumo de cannabis. Estudios recientes indican que en ciudades europeas donde se fuma cannabis de alta potencia, un alto porcentaje de los casos de psicosis podrían haberse evitado si se eliminara su consumo.
La interacción de naturaleza y crianza. La clave para comprender cómo se desarrolla la esquizofrenia radica en la interacción entre los genes y el entorno. Esta interacción puede alterar la forma en que los circuitos neuronales procesan la información, afectando a la plasticidad sináptica (la capacidad de las sinapsis para fortalecerse o debilitarse), la desconectividad entre áreas cerebrales, y la desequilibrada regulación de neurotransmisores como el glutamato, la dopamina y la serotonina. Estos procesos, como se describe en la Figura 4-62, desencadenan síntomas como alucinaciones, delirios y trastornos del pensamiento.
Conclusión. En resumen, el desarrollo de la esquizofrenia se entiende actualmente como el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Los genes predisponen al individuo al trastorno, pero el entorno y las experiencias de vida son los factores que activan o desactivan estos genes en momentos clave, lo que finalmente conduce al desarrollo de la esquizofrenia. Es un claro ejemplo de cómo la naturaleza y la crianza se combinan para dar forma a esta enfermedad mental compleja.
Las imágenes adjuntas refuerzan esta visión moderna: mientras la Figura 4-61 refuta la antigua teoría genética de un único gen causante, la Figura 4-62 muestra cómo los factores genéticos y ambientales interactúan para generar la esquizofrenia. Esto ilustra que la clave no reside en un único factor, sino en un delicado equilibrio entre la naturaleza y el entorno.
Esquizofrenia: ¿Problemas con el neurodesarrollo, neurodegeneración o ambos?
La esquizofrenia plantea dos preguntas fundamentales relacionadas con su origen y su progresión:
- ¿Cómo interactúan la genética (naturaleza) y los factores ambientales (crianza) para causar el inicio de la esquizofrenia en la adolescencia o juventud temprana?
- ¿Cuáles son los procesos neurobiológicos que explican que este trastorno parezca estar relacionado con el desarrollo neurológico en sus primeras fases y, a la vez, con procesos degenerativos a lo largo de la vida?
Estas preguntas apuntan hacia dos teorías importantes que intentan explicar la esquizofrenia desde una perspectiva biológica: la teoría del neurodesarrollo y la teoría neurodegenerativa.
Teoría del neurodesarrollo de la esquizofrenia
La teoría del neurodesarrollo sugiere que la esquizofrenia tiene sus raíces en alteraciones tempranas del desarrollo del cerebro. Esto significa que, desde una etapa temprana, posiblemente durante el desarrollo fetal, existen alteraciones sutiles en la forma en que las neuronas se conectan y comunican entre sí. Estas anomalías pueden no ser evidentes durante la infancia, pero a medida que el cerebro madura, especialmente durante la adolescencia, los cambios hormonales y estructurales del cerebro podrían desenmascarar estos problemas, provocando los primeros síntomas de la esquizofrenia.
La interacción entre la genética y los factores ambientales (como el estrés, el abuso de sustancias o eventos traumáticos) juega un papel importante en este proceso. Por ejemplo, los genes relacionados con la neuroplasticidad y la sinaptogénesis (la formación de nuevas conexiones neuronales) pueden estar alterados, lo que, combinado con factores estresantes ambientales, resulta en una conectividad cerebral disfuncional. Esto puede llevar a la aparición de los primeros episodios psicóticos en la adolescencia o juventud temprana, cuando el cerebro todavía está en pleno proceso de maduración.
Teoría neurodegenerativa de la esquizofrenia
Teoría neurodegenerativa de la esquizofrenia
Por otro lado, la teoría neurodegenerativa sugiere que la esquizofrenia no es solo un trastorno del neurodesarrollo, sino que también incluye un componente neurodegenerativo. Esta teoría sostiene que, una vez que la esquizofrenia ha comenzado, los pacientes experimentan un deterioro progresivo de ciertas áreas del cerebro, lo que agrava los síntomas con el tiempo.
Los estudios de neuroimagen han mostrado que los pacientes con esquizofrenia pueden presentar una reducción del volumen cerebral, particularmente en áreas como el hipocampo y el córtex prefrontal, a lo largo de los años. Este deterioro estructural del cerebro sugiere que, además de las alteraciones iniciales en el desarrollo neuronal, podría haber un proceso continuo de pérdida de neuronas o atrofia cerebral, lo que respalda la idea de una neurodegeneración en etapas más avanzadas de la enfermedad.
¿Neurodesarrollo, neurodegeneración o ambos?
La verdad podría encontrarse en la interacción de ambas teorías. Es posible que la esquizofrenia sea una enfermedad primordialmente del neurodesarrollo, con alteraciones cerebrales tempranas que permanecen latentes hasta la adolescencia, pero que también tenga una componente neurodegenerativo a lo largo de su evolución. Este modelo integrador sugeriría que, si bien los factores genéticos y ambientales desestabilizan el cerebro desde una etapa temprana, la progresiva pérdida de conectividad y la disfunción sináptica continúan deteriorando el cerebro a lo largo de la vida del paciente.
Conclusión. Las teorías del neurodesarrollo y la neurodegeneración no son excluyentes, sino complementarias. La esquizofrenia podría comenzar con alteraciones en la sinaptogénesis y la neuroplasticidad en una fase temprana del desarrollo, y luego progresar hacia una degeneración cerebral más avanzada. Esto podría explicar la aparición temprana de los síntomas y su empeoramiento gradual a lo largo del tiempo.
Contenidos fundamentales
Mecanismos terapéuticos de los fármacos para la psicosis. Los fármacos antipsicóticos, tanto los clásicos (típicos) como los atípicos (de segunda generación), actúan principalmente bloqueando los receptores de dopamina D2, lo que reduce la hiperactividad dopaminérgica característica de los síntomas positivos de la esquizofrenia (como alucinaciones y delirios). Además, los antipsicóticos atípicos tienen afinidad por otros receptores, como los de serotonina (5-HT2A), lo que contribuye a mejorar tanto los síntomas positivos como negativos y reduce la probabilidad de efectos secundarios motores.
Actuación sobre los receptores de dopamina (D2) en las vías mesolímbicas/mesoestriatales y mesocorticales: acciones antipsicóticas y síntomas negativos secundarios. Los antipsicóticos clásicos tienen un fuerte antagonismo sobre los receptores D2 de dopamina. La acción de estos fármacos en las diferentes vías dopaminérgicas se detalla a continuación:
- Vía mesolímbica: La reducción de la dopamina en esta vía se asocia con la disminución de síntomas positivos como alucinaciones y delirios.
- Vía mesoestriatal o nigroestriatal: El bloqueo de los receptores D2 en esta vía provoca efectos secundarios extrapiramidales, como rigidez, temblor y acinesia.
- Vía mesocortical: La inhibición dopaminérgica en esta vía puede intensificar los síntomas negativos (como la apatía) y los déficits cognitivos, lo que se considera un efecto adverso de los antipsicóticos clásicos.
Efectos terapéuticos y secundarios de los fármacos antipsicóticos clásicos o típicos, también llamados neurolépticos. Los antipsicóticos típicos, como la haloperidol o la clorpromazina, actúan principalmente como antagonistas potentes de los receptores D2. Sus efectos terapéuticos incluyen:
- Efectos terapéuticos: Reducción de los síntomas positivos de la esquizofrenia.
- Efectos secundarios:
- Síntomas extrapiramidales: Como distonías, acatisia y parkinsonismo.
- Discinesia tardía: Un efecto adverso grave y crónico.
- Síndrome neuroléptico maligno: Una reacción potencialmente fatal.
- Efectos anticolinérgicos: Sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, etc.
Efectos terapéuticos y secundarios de los fármacos antipsicóticos atípicos, también llamados de segunda generación. Los antipsicóticos atípicos, como la risperidona, olanzapina y clozapina, presentan una mayor afinidad por los receptores de serotonina (5-HT2A) en comparación con los receptores de dopamina (D2), lo que les confiere un perfil de acción diferente:
- Efectos terapéuticos: Reducción de los síntomas positivos y mejora de los síntomas negativos y cognitivos, gracias al antagonismo del receptor 5-HT2A, y a su menor impacto en las vías dopaminérgicas mesocorticales.
- Efectos secundarios:
- Aumento de peso: Relacionado con la antagonización de receptores H1 de histamina y 5-HT2C.
- Síntomas metabólicos: Como dislipidemia e hiperglucemia.
- Sedación: Debido a su acción sobre receptores H1.
- Menor riesgo de síntomas extrapiramidales, pero presentes en menor medida en algunos pacientes con antipsicóticos como la risperidona.
Características farmacológicas que definen a un antipsicótico como atípico: Efectos sobre los receptores D2 y sobre los 5-HT1A y 5-HT2A. Las características que definen a los antipsicóticos como atípicos incluyen:
- Afinidad por los receptores D2: Suelen ser antagonistas parciales o de menor afinidad, lo que reduce la probabilidad de síntomas extrapiramidales.
- Afinidad por los receptores de serotonina: La acción sobre los receptores 5-HT2A y, en menor medida, sobre 5-HT1A, permite una mejora en los síntomas negativos y disminuye los efectos secundarios motores.
- Equilibrio entre dopamina y serotonina: Este perfil dual de bloqueo permite una mejoría más integral de los síntomas y un menor perfil de efectos adversos motores.
Uso de los antipsicóticos atípicos en trastornos distintos a la esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos también se utilizan en otras condiciones psiquiátricas debido a su perfil de efectos:
- Trastornos afectivos: Se usan como estabilizadores del estado de ánimo en el trastorno bipolar y como potenciadores en la depresión resistente.
- Trastornos de ansiedad y estrés postraumático: En dosis bajas, pueden reducir síntomas de ansiedad severa y de trastorno de estrés postraumático.
- Trastornos de conducta en la demencia: Reducen la agitación y la agresividad en pacientes con demencia.
La práctica clínica con los antipsicóticos. En la práctica clínica, la elección y manejo de los antipsicóticos se basa en:
- Perfil de síntomas: Seleccionar el antipsicótico de acuerdo a los síntomas predominantes del paciente (positivos, negativos o cognitivos).
- Riesgo de efectos secundarios: Evaluar el riesgo de desarrollar síntomas extrapiramidales o trastornos metabólicos.
- Dosis mínima efectiva: Siempre se intenta usar la dosis más baja efectiva para reducir la aparición de efectos adversos.
- Monitoreo constante: Vigilar la aparición de efectos secundarios metabólicos y extrapiramidales, y realizar ajustes de dosis cuando sea necesario.
Referencias
Stahl, S.M. and Muntner, N.. (2023) Psicofarmacología esencial de Stahl: bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas. 5th & #170; edn. Madrid: Aula Médica: UNED.