Trastornos del sueño, de la vigilia y su tratamiento

VERSIÓN 1.0

La detección, evaluación y tratamiento de los trastornos del sueño y la vigilia se están integrando rápidamente como una parte esencial de la valoración psiquiátrica habitual. El sueño se considera cada vez más como una «constante vital psiquiátrica«, lo que significa que cualquier alteración del sueño debe ser objeto de evaluación rutinaria y tratamiento sintomático.

Los trastornos del sueño son frecuentes, tienen una aparición transversal en muchos cuadros psiquiátricos y su resolución es clave para lograr la remisión completa de los síntomas del paciente, independientemente del trastorno subyacente.

Neurobiología del sueño y de la vigilia

El espectro de la activación

El insomnio y la somnolencia diurna excesiva son síntomas clave presentes en numerosos trastornos, que se distribuyen a lo largo de un espectro de activación que va desde la activación deficiente hasta la activación excesiva (ver Figura 10-1). Este enfoque práctico permite analizar estos estados no como condiciones aisladas, sino como desequilibrios en el nivel de activación cerebral.

Balance Óptimo y Desviaciones en el Espectro. Una persona en estado óptimo se encuentra despierta, alerta y creativa, con un balance adecuado entre los extremos de activación deficiente y excesiva. Este equilibrio depende de un funcionamiento basal regulado por neurotransmisores clave como la histamina (HA), dopamina (DA), noradrenalina (NE), serotonina (5HT) y acetilcolina (ACh).

• Activación excesiva:
  • Durante el día, puede llevar a un estado de hipervigilancia.
  • Por la noche, esta sobreestimulación puede manifestarse como insomnio.
  • En casos más extremos, la activación puede progresar hacia pánico, alucinaciones o incluso psicosis (ver extremo derecho de la Figura 10-1).
• Activación deficiente:
  • Comienza con atención deficiente o disfunción cognitiva y puede progresar hacia somnolencia diurna excesiva e incluso crisis de sueño (ver extremo izquierdo de la Figura 10-1).

Perspectiva Terapéutica del Espectro:

• Tratamiento del insomnio: El insomnio puede entenderse como un estado de activación nocturna excesiva, y el objetivo del tratamiento es desplazar al paciente hacia un estado de sueño mediante el uso de hipnóticos (fármacos sedantes que reducen la hiperactivación).
• Tratamiento de la somnolencia diurna: La somnolencia diurna puede interpretarse como un trastorno de activación deficiente durante el día, y los agentes que fomentan la vigilia buscan mover al paciente hacia un nivel de alerta normalizado.

El Sistema Reticular Activador Ascendente. El equilibrio en el espectro de activación depende de circuitos cerebrales interconectados que componen el sistema reticular activador ascendente. Este sistema, regulado por neurotransmisores como HA, DA, NE, 5HT, ACh y GABA, coordina el estado de activación necesario para las diferentes fases del día.

Bloqueo del sistema por agentes sedantes: Algunos fármacos utilizados para causar sedación bloquean puntos clave del sistema reticular activador, disminuyendo la activación (como se explica en los Capítulos 5 y las Figuras 5-8, 5-13 y 5-14).

Histamina

La histamina es uno de los neurotransmisores fundamentales para la vigilia y la activación cerebral, siendo un objetivo principal tanto de los fármacos promotores del sueño (antihistamínicos) como de los fármacos promotores de la vigilia (bloqueadores de receptores H3). Su síntesis, acción y degradación conforman un sistema clave para el control del estado de alerta y el sueño.

1. Producción de la Histamina (Figura 10-2)
   • La histamina se sintetiza a partir del aminoácido histidina, que es transportado al interior de las neuronas histaminérgicas.
   • La enzima histidina descarboxilasa (HDC) convierte la histidina en histamina.
   • Posteriormente, la histamina se almacena en vesículas hasta que es liberada durante la neurotransmisión.
2. Terminación de la Acción de la Histamina (Figura 10-3)
   • La histamina es degradada por dos pasos enzimáticos:
     • Histamina-N-metiltransferasa (NMT): Convierte la histamina en N-metil-histamina.
     • MAO-B (Monoamino Oxidasa B): Transforma N-metil-histamina en N-MIAA, una sustancia inactiva.
   • Nota clave: La histamina carece de un transportador de recaptación, lo que permite su amplia difusión en el cerebro, similar a lo que ocurre con la dopamina en la corteza prefrontal.
3. Receptores de Histamina y sus Funciones (Figuras 10-4 a 10-7). La acción de la histamina depende de los receptores a los que se une. Existen cuatro tipos principales:
   • Receptor H1 (Figura 10-5)
     • Ubicación: Postsináptico en el cerebro.
     • Función: Promueve la vigilia, la alerta y las funciones procognitivas. Activa un sistema de segundo mensajero que incluye la proteína G, fosfatidil inositol y el factor de transcripción cFOS.
     • Efecto de los fármacos: Los antagonistas H1 (antihistamínicos) bloquean este receptor, causando sedación y somnolencia.
   • Receptor H2 (Figura 10-6)
     • Ubicación: Postsináptico, conocido principalmente por su rol en la secreción gástrica, pero también presente en el cerebro.
     • Función: Activa un sistema de segundo mensajero mediado por AMPc, fosfocinasa A (PKA) y el producto genético CREB.
     • Su papel en el estado de alerta no está claramente determinado.
   • Receptor H3 (Figura 10-7)
     • Ubicación: Presináptico, actúa como autorreceptor.
     • Función: Regula la liberación de histamina, inhibiéndola cuando se une la propia histamina.
     • Efecto farmacológico: Los bloqueadores de H3 permiten que la histamina siga siendo liberada, promoviendo la vigilia y mejorando las funciones cognitivas.
4. Receptor NMDA y Modulación Alostérica (Figura 10-4)
   • La histamina puede actuar sobre los receptores NMDA (glutamato), modulando su acción en un sitio alostérico conocido como el emplazamiento de la poliamina. Esto sugiere un papel en la regulación de funciones cognitivas.

Circuitos de la Vigilia: El Núcleo Tuberomamilar (NTM) (Figura 10-8). Todas las neuronas histaminérgicas surgen del núcleo tuberomamilar (NTM) en el hipotálamo, un centro clave en el interruptor sueño/vigilia.

• Proyecciones del NTM:
  • La histamina liberada por el NTM alcanza áreas como el tálamo, el córtex prefrontal, el prosencéfalo basal y la médula espinal, regulando el estado de alerta y la vigilia.
  • Estas proyecciones trabajan en conjunto con otros neurotransmisores como la serotonina, dopamina y noradrenalina para mantener la activación cerebral.

Implicaciones Clínicas:

• Fármacos promotores de la vigilia: Bloqueadores H3, que aumentan la liberación de histamina y mejoran el estado de alerta.
• Antihistamínicos: Bloqueadores H1, que inducen sueño al inhibir la acción promotora de la vigilia de la histamina.
• Trastornos asociados: Alteraciones en los circuitos histaminérgicos pueden contribuir al insomnio, somnolencia diurna y trastornos cognitivos.

Conclusión: La histamina es un regulador esencial del estado de vigilia y sueño, actuando mediante complejos circuitos y receptores distribuidos en el cerebro. Su comprensión es clave para el desarrollo de terapias más efectivas para los trastornos del sueño y la activación.

Orexinas/Hipocretinas

Las orexinas o hipocretinas son neurotransmisores excitadores que desempeñan un papel crucial en la regulación de la vigilia, la conducta alimentaria y otros comportamientos orientados a objetivos. Estos neuropéptidos, descubiertos simultáneamente por dos grupos de investigación, tienen dos nombres debido a sus características únicas:

• Hipocretinas: Se asocian a su similitud estructural con las incretinas.
• Orexinas: Reflejan su capacidad para estimular el apetito (actividad orexigénica).

Ambos términos son usados de forma práctica para referirse a los productos genéticos (hipocretinas) y a los neurotransmisores peptídicos funcionales (orexinas).

Producción y Localización (Figura 10-9). Las neuronas productoras de orexina están localizadas exclusivamente en el hipotálamo, específicamente en:

• Área hipotalámica lateral
• Área perifornical
• Hipotálamo posterior

• Estas neuronas envían proyecciones hacia prácticamente todo el cerebro, incluyendo los centros monoaminérgicos del tronco cerebral como el locus coeruleus, núcleos del rafe y el núcleo tuberomamilar, los cuales son responsables de promover la vigilia.

Narcolepsia: En esta condición, estas neuronas degeneran, resultando en una incapacidad para estabilizar la vigilia y causando ataques de sueño durante el día.

Receptores de Orexina (Figura 10-11). Las acciones postsinápticas de las orexinas están mediadas por dos receptores específicos:

1. Orexina 1 (OX1R):
   • Interactúa principalmente con orexina A.
   • Provoca un aumento de calcio intracelular y activa el intercambiador de sodio/calcio.
2. Orexina 2 (OX2R):
   • Interactúa tanto con orexina A como con orexina B.
   • Regula la excitabilidad neuronal mediante:
     • Activación de receptores NMDA (glutamato).
     • Inactivación de canales de potasio (GIRK).

Distribución:

• Los receptores OX1R están altamente expresados en el locus coeruleus.
• Los receptores OX2R predominan en el núcleo tuberomamilar (NTM), implicando una interacción directa con el sistema histaminérgico para la estabilización de la vigilia.

Funciones en la Regulación de la Vigilia (Figuras 10-10, 10-13 a 10-16). Las orexinas son fundamentales para estabilizar la vigilia al interactuar con múltiples neurotransmisores excitadores. Estas interacciones incluyen:

• Acetilcolina: Desde el prosencéfalo basal y los núcleos PPT/LDT (Figura 10-13).
• Dopamina: Liberada desde el área tegmental ventral (Figura 10-14).
• Noradrenalina: Proyectada desde el locus coeruleus (Figura 10-15).
• Serotonina: Proveniente de los núcleos del rafe (Figura 10-16).
• Histamina: Liberada desde el núcleo tuberomamilar (Figura 10-8).

Estas interacciones hacen que las orexinas sean esenciales no solo para la vigilia, sino también para mantener la atención y facilitar comportamientos adaptativos.

Conductas Adaptativas y Motivadas (Figura 10-12). Además de estabilizar la vigilia, las orexinas facilitan conductas orientadas a objetivos, como:

• Respuesta al hambre: Incremento de la ingesta de alimentos.
• Búsqueda de recompensa: Relacionada con sistemas dopaminérgicos.
• Respuestas al estrés: Aumento de la respiración y activación del eje hipotalámico-hipofisario.

Durante la vigilia, las neuronas de orexina están activas de manera tónica para mantener la activación basal. Ante estímulos externos (estrés o peligro) o internos (hambre o hipoxia), estas neuronas responden con una actividad fásica en ráfagas, que potencia la activación de otras áreas cerebrales.

Relación con el Sueño (Figura 10-17). Al final del día, cuando los niveles de orexina disminuyen debido a señales circadianas y homeostáticas, se facilita la transición al sueño. Este proceso está mediado por:

• Área preóptica ventrolateral (POVL): Libera GABA para inhibir los centros promotores de la vigilia, como el NTM, locus coeruleus y núcleos del rafe.

Conclusión. Las orexinas no solo son neurotransmisores excitadores que estabilizan la vigilia, sino que también regulan conductas motivadas como la alimentación, la recompensa y la respuesta al estrés. Su interacción con múltiples sistemas neurotransmisores les permite coordinar funciones esenciales para la activación y la conducta adaptativa. Por esto, su estudio es crucial en el tratamiento de trastornos como la narcolepsia y en la comprensión de la regulación del sueño y la vigilia.

Vías de activación y sueño para el ciclo
sueño/vigilia

El ciclo sueño/vigilia está mediado por dos fuerzas opuestas: el impulso homeostático del sueño y el impulso circadiano de vigilia. Ambos procesos trabajan en equilibrio para garantizar el descanso nocturno y el estado de alerta diurno, activando diferentes circuitos cerebrales descritos en las imágenes adjuntas.

Impulso homeostático del sueño. El impulso homeostático del sueño se acumula progresivamente durante los periodos de vigilia. Este impulso es impulsado por el aumento de adenosina, una sustancia que se acumula a medida que aumenta la fatiga. Cuando la adenosina alcanza un nivel crítico:

• Se desinhibe el núcleo preóptico ventrolateral (POVL).
• El POVL libera GABA (Figura 10-17), lo que suprime los neurotransmisores de la vigilia y facilita el sueño.

Impulso circadiano de vigilia. El impulso circadiano de vigilia es regulado por la luz que actúa sobre el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Este núcleo activa la liberación de orexina, que estabiliza la vigilia promoviendo la activación de varios neurotransmisores. Durante los periodos de luz, las orexinas:

• Estimulan la liberación de histamina desde el núcleo tuberomamilar (NTM), que a su vez inhibe el GABA del POVL, manteniendo el estado de alerta (Figura 10-8).
• Activan las siguientes cascadas de neurotransmisores:
  • Acetilcolina desde el prosencéfalo basal y los núcleos pedunculopontino y tegmental laterodorsal hacia el tálamo y las áreas corticales (Figura 10-13).
  • Dopamina desde el área tegmental ventral hacia las áreas corticales, contribuyendo al mantenimiento del estado de vigilia (Figura 10-14).
  • Noradrenalina desde el locus coeruleus hacia las áreas corticales, reforzando la atención y la alerta (Figura 10-15).
  • Serotonina desde los núcleos del rafe hacia el prosencéfalo basal y el tálamo, estabilizando la vigilia (Figura 10-16).

Inicio del sueño. Cuando la luz disminuye:

1. La noradrenalina y la serotonina inhiben la liberación de orexina mediante retroalimentación negativa.
2. Sin orexina, el POVL y el GABA toman el control, inhibiendo todos los neurotransmisores promotores de la vigilia (Figura 10-17).
3. Se facilita el sueño, y la oscuridad estimula la liberación de melatonina.

Reinicio del ciclo. Durante la noche, el sueño restablece los niveles de adenosina. Al amanecer, la luz activa nuevamente los circuitos de vigilia, reiniciando el ciclo diario. Este equilibrio dinámico asegura que el cuerpo y la mente alternen entre estados de descanso y alerta para funcionar de manera óptima.

Ciclos ultradianos

Además del ciclo circadiano de sueño/vigilia, que abarca aproximadamente 24 horas, el cuerpo humano sigue un ciclo ultradiano durante el sueño (Figura 10-18). Este ciclo es más rápido que un día (de ahí el término «ultradiano») y tiene una duración aproximada de 90 minutos por ciclo. A lo largo de una noche, este ciclo se repite de cuatro a cinco veces.

Fases del ciclo ultradiano. Un ciclo ultradiano consta de dos tipos principales de sueño:

1. Sueño no REM (NREM):
   • Comprende las etapas 1 y 2, que son fases de sueño ligero.
   • Las etapas 3 y 4 representan el sueño profundo de ondas lentas. Estas fases están asociadas con una reducción significativa de la actividad cerebral, lo que favorece la recuperación física y mental.
2. Sueño REM (movimiento ocular rápido):
   • En esta fase, la actividad cerebral es rápida y similar a la vigilia, según los registros de electroencefalografía (EEG).
   • Se caracteriza por movimientos oculares rápidos, atonía muscular (una pérdida completa del tono muscular periférico) y una mayor probabilidad de experimentar sueños vividos.
   • Durante la noche, la duración de los periodos de sueño REM aumenta progresivamente, mientras que el tiempo en sueño no REM disminuye.

Cambios en la actividad cerebral. En el sueño REM, estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP) han revelado un patrón único:

• Activación intensa: en el tálamo, el córtex visual y las regiones límbicas. Estas áreas están relacionadas con el procesamiento emocional y la generación de sueños.
• Reducción del metabolismo cerebral: en el córtex prefrontal dorsolateral y el córtex parietal, lo que podría explicar la naturaleza ilógica de los sueños y la desconexión con la realidad.
  En contraste, durante el sueño no REM, la actividad cerebral disminuye significativamente en todas las regiones.

Patrón de los ciclos ultradianos. Cada ciclo ultradiano transita secuencialmente desde el sueño ligero (etapas 1 y 2) al sueño profundo de ondas lentas (etapas 3 y 4) y, finalmente, al sueño REM. Este patrón se repite, pero con cambios en las proporciones:

• Al principio de la noche: predominan las fases de sueño profundo (NREM).
• Hacia el final de la noche: las fases REM se alargan progresivamente, coincidiendo con un menor tiempo en las fases de sueño profundo.

Importancia funcional. El sueño REM es crucial para los procesos de consolidación de la memoria, procesamiento emocional y restauración cognitiva. Por otro lado, el sueño no REM contribuye a la recuperación física y al mantenimiento homeostático.

Los neurotransmisores y el ciclo ultradiano del sueño

El sueño humano no solo se regula mediante el ciclo circadiano de 24 horas, sino que también sigue un ciclo ultradiano durante la noche. Este ciclo ultradiano (que es más rápido que un día) consta de varias fases de sueño que se repiten cada 90 minutos, desde el sueño no REM hasta el sueño REM. Las fluctuaciones de los neurotransmisores clave son esenciales para estas transiciones y regulan las características específicas de cada etapa del sueño.

1. GABA: El guardián del sueño. El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es el neurotransmisor dominante durante el sueño. Sus niveles aumentan gradualmente durante las primeras horas de sueño y se estabilizan antes de disminuir al amanecer, preparando el cuerpo para el despertar (Figura 10-19). Este patrón asegura que las regiones promotoras del sueño, como el núcleo preóptico ventrolateral (POVL), mantengan las neuronas excitadoras en estado «apagado», permitiendo así el descanso.

2. Orexina: El despertador natural. En contraposición al GABA, los niveles de orexina siguen un patrón inverso. La orexina, vinculada con la vigilia, desciende en las primeras horas del sueño, se estabiliza y aumenta antes del despertar (Figura 10-20). Este neurotransmisor es fundamental para activar los sistemas de alerta al amanecer y coordinar otros neurotransmisores de la vigilia.

3. Acetilcolina: La chispa del sueño REM. La acetilcolina muestra un comportamiento más dinámico, alcanzando sus niveles más bajos durante el sueño profundo (fase 4) y su pico máximo durante el sueño REM (Figura 10-21). Esta relación entre la acetilcolina y el sueño REM explica la aparición de los movimientos oculares rápidos, la parálisis muscular periférica y la actividad cerebral similar a la vigilia, características de esta fase.

4. Monoaminas: Coordinación en la fase 2. Los neurotransmisores como la dopamina, noradrenalina, serotonina e histamina trabajan juntos para alcanzar sus niveles máximos en la fase 2 del sueño. Este momento es crucial para consolidar un sueño estable. Sin embargo, sus niveles disminuyen drásticamente durante el sueño REM, reflejando la necesidad de apagar la excitación cerebral en esta fase (Figura 10-22).

Resumen de los patrones de neurotransmisores:

• GABA: Protagonista del sueño profundo; «apaga» los sistemas excitatorios durante la noche.
• Orexina: Controla el despertar; niveles bajos durante el sueño, aumentando antes del amanecer.
• Acetilcolina: Predomina en el sueño REM, asociada con el movimiento ocular rápido y la actividad cerebral.
• Monoaminas (dopamina, noradrenalina, serotonina e histamina): Máximos en la fase 2; mínimos en el REM, facilitando la transición entre las etapas.

El ciclo ultradiano del sueño, por tanto, no es solo un fenómeno de ondas cerebrales, sino una orquesta cuidadosamente regulada por neurotransmisores que aseguran una alternancia eficiente entre las diferentes fases de sueño y vigilia.

¿Por qué hay que dormir? Ya dormiré cuando muera…

El propósito del sueño sigue siendo un tema de debate. Existen dos hipótesis principales: el sueño podría ser esencial para el crecimiento sináptico o, por el contrario, para la poda sináptica, procesos que son cruciales para mantener el equilibrio y la eficiencia en las conexiones neuronales (Figura 10-23). Ambas teorías resaltan la importancia del sueño en la salud del cerebro.

Independientemente de cuál sea más acertada, es evidente que las alteraciones del ciclo sueño/vigilia afectan negativamente a múltiples funciones fisiológicas y mentales. Por ejemplo, estas alteraciones incrementan el riesgo de enfermedades cardiometabólicas, como la diabetes tipo 2, el cáncer, los trastornos mentales y reducen significativamente la calidad de vida (Figura 10-23). Además, se observan déficits en la atención, la memoria y la capacidad de procesar nueva información. De hecho, 24 horas de privación de sueño o 4-5 horas de sueño crónico por noche generan déficits cognitivos equivalentes a los efectos de una intoxicación etílica (Figura 10-24).

El impacto del sueño REM y no REM. El sueño REM y no REM desempeñan roles complementarios en el funcionamiento cognitivo óptimo:

• El sueño REM modula la consolidación de la memoria afectiva.
• El sueño no REM es esencial para la memoria declarativa (hechos y eventos) y la memoria procedimental (habilidades y tareas motoras).

Neurobiológicamente, las alteraciones del ciclo sueño/vigilia afectan la neurogénesis del hipocampo, lo que puede explicar los problemas cognitivos asociados, como los déficits de memoria y atención (Figura 10-24).

En resumen, el sueño no solo es esencial para la salud cognitiva, sino también para mantener un equilibrio metabólico y reducir el riesgo de enfermedades. Dormir bien permite optimizar la función cerebral, consolidar recuerdos, mantener un metabolismo saludable y prevenir enfermedades graves. Por ello, la frase “ya dormiré cuando muera” subestima el papel fundamental del sueño en la calidad de vida y la longevidad.

Insomnio

El insomnio puede interpretarse como un estado de hiperactivación durante la noche (Figura 10-26). Aunque no se comprende completamente por qué algunas personas experimentan esta hiperactividad nocturna, los estudios recientes de neuroimagen sugieren que no se trata únicamente de la incapacidad del cerebro para activar los circuitos del sueño relacionados con el núcleo preóptico ventrolateral (POVL), sino de la incapacidad para desconectar los circuitos relacionados con la excitación.

Estos circuitos excitatorios incluyen los neurotransmisores promotores de la vigilia, como los mostrados en las figuras 10-8, 10-9 y 10-13 a 10-16. En algunos casos, los pacientes con insomnio también están hiperactivos e incluso ansiosos durante el día, y, a pesar de su falta de sueño, no siempre se sienten somnolientos.

Aunque las causas exactas de esta hiperactivación siguen siendo objeto de investigación, podría involucrar hiperactividad cortical o un exceso de orexina, que estabiliza la vigilia y mantiene a las personas despiertas.

Diagnóstico y comorbilidades

El DSM-5 clasifica el insomnio como una comorbilidad más que como un síntoma secundario, reconociendo su interacción compleja con condiciones médicas y psiquiátricas. Para diagnosticar insomnio, se deben cumplir criterios como:

• Latencia media del sueño >30 minutos.
• Despertares nocturnos prolongados (>30 minutos).
• Eficiencia del sueño <85%.
• Duración total del sueño <6,5 horas (Figura 10-31).

El diagnóstico se basa principalmente en criterios subjetivos, aunque pruebas como la polisomnografía pueden ser útiles en casos de sospecha de apnea del sueño o narcolepsia. La combinación de evaluaciones subjetivas y objetivas permite un abordaje más completo y efectivo, especialmente en pacientes con quejas de mala calidad del sueño. Este enfoque ayuda a mejorar tanto los resultados terapéuticos como la satisfacción del paciente.

Tratamiento del insomnio: fármacos con acciones hipnóticas

El tratamiento del insomnio se puede abordar desde dos estrategias principales, cada una dirigida a regular diferentes aspectos del estado cerebral:

1. Reforzar el sueño mediante la activación de GABA:
   Los fármacos en esta categoría se centran en aumentar la actividad del neurotransmisor GABA en el núcleo preóptico ventrolateral (POVL), el centro del sueño ubicado en el hipotálamo (ilustrado en la Figura 10-17). Estos fármacos incluyen:
   • Benzodiacepinas.
   • Fármacos Z (como el zolpidem).
     Estos medicamentos actúan como moduladores alostéricos positivos (MAP) de los receptores GABAA, promoviendo la relajación y facilitando la transición al sueño.
2. Reducir la excitación para equilibrar el estado cerebral:
   Cuando el insomnio se asocia más con un exceso de excitación que con una deficiencia en los mecanismos del sueño, los tratamientos pueden enfocarse en disminuir la activación de los neurotransmisores relacionados con la vigilia. Esto se logra mediante:
   • Bloqueo de las orexinas con antagonistas duales de los receptores de orexina (DORA).
   • Inhibición de la histamina utilizando antagonistas H1.
   • Reducción de la serotonina mediante antagonistas del receptor SHT2A.
   • Disminución de la noradrenalina mediante antagonistas α.

Benzodiacepinas (moduladores alostéricos positivos GABA_A)

Las benzodiacepinas son un grupo de medicamentos que actúan como moduladores alostéricos positivos (MAP) de los receptores GABAA, lo que significa que potencian la acción del neurotransmisor inhibitorio GABA, fundamental para la regulación del sueño y la ansiedad. Este mecanismo se aborda en detalle en el contexto del sueño en el capítulo sobre trastornos del sueño y vigilia del manual de Psicofarmacología​.

Mecanismo de acción. Estas benzodiacepinas se unen a sitios específicos del receptor GABAA, pero no al mismo lugar que el GABA, lo que potencia su acción inhibitoria en el cerebro. En particular, estas moléculas interactúan con los receptores GABAA que contienen subunidades alfa (α1, α2 o α3), facilitando la neurotransmisión inhibitoria fásica en áreas postsinápticas, crucial para los circuitos que regulan el sueño​.

Limitaciones y recomendaciones. A pesar de su eficacia, las benzodiacepinas presentan riesgos asociados al uso prolongado, como:9

• Tolerancia: pérdida de eficacia con el tiempo.
• Abstinencia: insomnio de rebote, que puede ser más severo que el problema inicial.
• Dependencia: cuando se utilizan de manera crónica.

Por estas razones, suelen considerarse agentes de segunda línea en el tratamiento del insomnio. Sin embargo, en casos graves o refractarios a otros tratamientos, las benzodiacepinas pueden ser útiles, especialmente cuando el insomnio está asociado a enfermedades psiquiátricas o médicas​.

Aunque las benzodiacepinas no son selectivas para las diferentes subunidades alfa de los receptores GABAA, su eficacia en el tratamiento del insomnio depende de la elección del fármaco según la vida media y la duración deseada del efecto. Este grupo de medicamentos sigue siendo una opción valiosa cuando otros hipnóticos, como los fármacos Z o los antagonistas de la orexina, no son eficaces​.

Fármacos Z (moduladores alostéricos positivos de los GABA_A)

Los fármacos Z (denominados así porque todos sus nombres comienzan con la letra Z: zaleplon, zolpidem y zopiclona) son moduladores alostéricos positivos (MAP) de los receptores GABAA, ampliamente utilizados por sus efectos hipnóticos (Figura 10-34). Estos medicamentos son efectivos en el tratamiento del insomnio y, aunque presentan similitudes con las benzodiacepinas, poseen características únicas que podrían ofrecer ventajas clínicas específicas.

Los fármacos Z actúan como moduladores alostéricos del receptor GABAA, pero se diferencian de las benzodiacepinas en que algunos, como zaleplon y zolpidem, son selectivos para la subunidad alfa-1 (α1) de este receptor. En contraste, las benzodiacepinas y la zopiclona/eszopiclona se unen de manera más amplia a las subunidades alfa-1, alfa-2, alfa-3 y alfa-5 (α1, α2, α3, α5) (Figuras 10-33 y 10-34).

• La subunidad α1 está asociada con la sedación, lo que explica la eficacia de los fármacos Z como hipnóticos.
• Las subunidades α2 y α3 están relacionadas con efectos ansiolíticos, relajantes musculares y potenciación del alcohol.
• La subunidad α5, presente principalmente en el hipocampo, parece estar vinculada a funciones cognitivas y otros procesos relacionados con la memoria.

Impacto Clínico de la Selectividad. Se ha sugerido que la selectividad por la subunidad α1 podría estar relacionada con un menor riesgo de tolerancia y dependencia, aunque esto no se ha demostrado completamente. Sin embargo, como el subtipo α1 también está implicado en la sedación diurna, acciones anticonvulsivas y amnesia, el uso crónico de fármacos Z podría llevar a tolerancia y síndrome de abstinencia.

Ventajas de los Fármacos Z:

• Selectividad por la subunidad α1, lo que podría implicar menor riesgo de efectos adversos prolongados, como sedación diurna.
• Formulaciones ajustadas para necesidades específicas, como zolpidem CR para el mantenimiento del sueño o la formulación sublingual para insomnio a mitad de la noche.

En resumen, los fármacos Z representan una opción eficaz y versátil para el tratamiento del insomnio, con características únicas que los diferencian de las benzodiacepinas, aunque comparten algunos riesgos asociados a su uso prolongado.

Antagonistas duales de los receptores de orexina (DORA)

Los antagonistas duales de los receptores de orexina (DORA) son una clase de medicamentos hipnóticos que funcionan bloqueando los receptores de orexina OX1R y OX2R, responsables de estabilizar la vigilia. Esto los diferencia de las benzodiacepinas y los fármacos Z, que actúan potenciando el neurotransmisor GABA. En lugar de promover la inhibición del GABA, los DORA inhiben directamente la acción de las orexinas, responsables de activar neurotransmisores como la histamina, acetilcolina, noradrenalina, dopamina y serotonina, que mantienen la vigilia (Figura 10-35).

Mecanismo de Acción. Los receptores de orexina desempeñan un papel crucial en la promoción y estabilización del estado de vigilia. Los DORA actúan bloqueando estos receptores:

• OX2R: Principalmente responsable de estabilizar la vigilia.
• OX1R: Contribuye al estado de alerta.

Al bloquear ambos receptores, los DORA disminuyen la capacidad de las orexinas para estimular neurotransmisores excitatorios. Esto genera un estado que facilita el sueño, promoviendo tanto su inicio como su mantenimiento.

Ventajas de los DORA. Los DORA presentan varios beneficios frente a las benzodiacepinas y los fármacos Z:

• Ausencia de efectos secundarios comunes como dependencia, abstinencia, insomnio de rebote, amnesia o depresión respiratoria.
• Mejoran tanto el inicio como el mantenimiento del sueño.
• Tolerancia limitada incluso con uso prolongado.

Además de suvorexant y lemborexant, se están desarrollando otros antagonistas duales y selectivos de orexina, como daridorexant y antagonistas que actúan exclusivamente sobre OX1R o OX2R. Estas nuevas opciones podrían ampliar las aplicaciones clínicas de esta clase de medicamentos. En resumen, los DORA son una opción innovadora en el tratamiento del insomnio, con un mecanismo de acción único que bloquea directamente la estabilización de la vigilia, ofreciendo una alternativa segura y eficaz a los hipnóticos tradicionales.

Hipnóticos serotoninérgicos

Uno de los hipnóticos más utilizados en el mundo es la trazodona, un antagonista de los receptores 5HT2A y H1, aunque no está específicamente aprobada para el tratamiento del insomnio. Su mecanismo hipnótico consiste en reducir la excitación, en lugar de aumentar el impulso del sueño, al igual que los antagonistas duales de los receptores de orexina (DORA).

La trazodona ejerce su efecto hipnótico a través del bloqueo de neurotransmisores excitatorios, incluyendo:

• Serotonina (5HT2A).
• Noradrenalina (receptores alfa-1 adrenérgicos).
• Histamina (receptores H1).

El bloqueo de los receptores alfa-1 adrenérgicos no solo favorece el sueño reparador, sino que también mejora síntomas asociados como el dolor y la fatiga diurnos.

Inicialmente, la trazodona fue desarrollada como un antidepresivo a altas dosis, bloqueando la recaptación de serotonina. Sin embargo, su acción sedante y los efectos secundarios, como la somnolencia diurna, limitaron su uso. Por accidente, se descubrió que administrar dosis bajas por la noche hacía de la trazodona un hipnótico altamente eficaz, con una acción que desaparecía al amanecer. Esto la convirtió en uno de los medicamentos más prescritos para el sueño.

Uso y formulaciones:

• En dosis bajas por la noche, la trazodona actúa como un hipnótico.
• En dosis altas, para un efecto antidepresivo óptimo, debe administrarse en una formulación de liberación controlada para evitar una sedación excesiva.
• Esta estrategia permite mantener niveles en sangre que sean eficaces para tratar la depresión sin alcanzar los niveles asociados a la sedación hipnótica.

Ventajas clínicas. La trazodona tiene un perfil de seguridad atractivo, ya que no se asocia con tolerancia, abstinencia, dependencia ni insomnio de rebote. Esto la diferencia de otros agentes hipnóticos y la hace una opción segura para el tratamiento del insomnio.

Antagonistas de la histamina 1 como hipnóticos

Los antagonistas de los receptores de histamina H1 son ampliamente reconocidos por su capacidad sedante. Estos agentes, comúnmente conocidos como antihistamínicos, han sido utilizados durante décadas tanto para el tratamiento del insomnio como para la alergia. Ejemplos comunes incluyen la difenhidramina (Benadryl) y la doxilamina, que son populares como ayudas para dormir de venta libre (Figura 10-38).

El efecto hipnótico de estos medicamentos se debe a que bloquean los receptores H1, impidiendo la acción de la histamina, un neurotransmisor excitador crucial para mantener la vigilia (Figura 10-40). Al bloquear estos receptores, se reduce la excitación neuronal, facilitando el inicio del sueño.

En dosis bajas, algunos antagonistas H1, como la doxepina, pueden actuar de forma altamente selectiva, evitando efectos secundarios no deseados como:

• Propiedades anticolinérgicas (visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento).
• Bloqueo de la recaptación de serotonina y noradrenalina, que es característico de los antidepresivos tricíclicos a dosis altas (Figura 10-39).

Existe la percepción errónea de que todos los antihistamínicos comparten efectos secundarios «clásicos», como:

• Resaca diurna, causada por la sedación prolongada.
• Aumento de peso asociado al bloqueo de histamina.

Sin embargo, estas características no son comunes a todos los antagonistas H1, sino que se deben principalmente a los efectos combinados con otras propiedades, como el bloqueo colinérgico. Por ejemplo:

• La difenhidramina y la clorpromazina (utilizadas en psicosis) tienen efectos anticolinérgicos.
• La doxepina, en cambio, a dosis bajas, evita estos efectos y se centra exclusivamente en el bloqueo de la histamina, mejorando su perfil de seguridad.

Conclusión. El bloqueo de la histamina en los receptores H1 es una estrategia eficaz para inducir el sueño, especialmente con fármacos como la doxepina en dosis bajas. A diferencia de otros antihistamínicos, presenta un perfil más limpio, sin dependencia ni tolerancia significativa, lo que la convierte en una opción atractiva para el manejo del insomnio.

Anticonvulsivos como hipnóticos

Aunque los anticonvulsivos no están específicamente aprobados para el tratamiento del insomnio, algunos, como la gabapentina y la pregabalina, se prescriben fuera de ficha para fomentar el sueño debido a sus propiedades sedantes y ansiolíticas.

El mecanismo de acción de estos agentes se basa en su función como ligandos α2δ, inhibidores de los canales iónicos regulados por voltaje (también conocidos como canales de calcio). Este efecto bloquea la transmisión excitatoria, promoviendo un estado de relajación y favoreciendo el sueño.

• Los ligandos α2δ actúan en canales abiertos, disminuyendo la actividad neuronal excesiva, lo que resulta en efectos ansiolíticos y sedantes.
• Estas acciones son especialmente útiles en trastornos de ansiedad y dolor crónico, como se ilustra en los capítulos sobre dolor y ansiedad.

• Usos Clínicos:
  • Gabapentina y pregabalina están aprobadas principalmente para tratar el dolor neuropático y la epilepsia, pero en algunos países también se utilizan para la ansiedad y el insomnio.
  • Su capacidad para promover el sueño reparador está relacionada con su efecto en la onda lenta, mejorando la calidad del sueño y reduciendo el dolor asociado.

Aunque los anticonvulsivos no están diseñados específicamente para tratar el insomnio, su efecto sedante puede ser un beneficio adicional en personas que padecen trastornos combinados de dolor crónico, ansiedad e insomnio. Por ello, se consideran una herramienta útil para promover el bienestar general del paciente en estas condiciones.

En resumen, los anticonvulsivos como la gabapentina y la pregabalina son agentes versátiles que, aunque no aprobados como hipnóticos, pueden ofrecer mejoras significativas en la calidad del sueño y el alivio del dolor.

Acciones hipnóticas y farmacocinéticas: El sueño, a merced de los niveles farmacológicos

Los hipnóticos inducen sueño al superar un umbral crítico de ocupación del receptor específico para cada clase de medicamento. Este umbral determina si el fármaco es capaz de inducir y mantener el sueño durante la noche y si genera efectos residuales al despertar.

• Para los GABA A, el umbral es de 25-30% de ocupación del receptor.
• En el caso de los DORA (antagonistas duales de los receptores de orexina), el umbral está alrededor del 65%.
• Para los antagonistas de serotonina e histamina, se estima en 80%, aunque puede ser menor si bloquean múltiples receptores a la vez.

Estos umbrales explican por qué los efectos hipnóticos son inmediatos y están directamente ligados a los niveles del fármaco en el organismo: el sueño comienza al superar el umbral, y termina al descender por debajo de él. No obstante, este proceso no siempre es instantáneo; estar cerca del umbral puede causar somnolencia sin sueño completo.

Problemas clínicos con los extremos de la duración:

1. «Demasiado caliente»: Vida media prolongada con efectos residuales. Fármacos como flurazepam y quazepam tienen una vida media ultra larga (24-150 horas). Este exceso de duración provoca:
   • Acumulación del fármaco en el cuerpo.
   • Resaca matutina, con problemas como sedación prolongada, deterioro cognitivo y riesgo de caídas.
   • En personas mayores, esta acumulación puede aumentar significativamente el riesgo de accidentes y toxicidad.
2. «Demasiado frío»: Vida media corta y despertares prematuros. Fármacos como triazolam, zaleplon o incluso zolpidem en su formulación inmediata tienen una duración demasiado breve por encima del umbral. Esto puede causar:
   • Despertares antes de lo deseado, afectando el mantenimiento del sueño.
   • Reducción de la calidad general del descanso nocturno.

La Figura 10-41C ilustra cómo la caída temprana de los niveles del fármaco provoca pérdida del sueño a mitad de la noche.

Ajustes clínicos para optimizar el tratamiento. El médico debe personalizar el tratamiento según las características del paciente y los problemas reportados:

1. Dificultad para conciliar el sueño:
   • Administrar el fármaco más temprano por la noche.
   • Evitar que el medicamento se tome con alimentos, ya que pueden retrasar su absorción.
   • Aumentar la dosis o cambiar a un hipnótico de acción más rápida.
2. Despertares prematuros:
   • Incrementar la dosis para prolongar la duración del efecto.
   • Cambiar a un hipnótico con una vida media más larga, como zolpidem CR o lemborexant.
3. Efectos residuales al despertar (resaca matutina):
   • Reducir la dosis o cambiar a un hipnótico de acción más corta, como zaleplon o triazolam.
   • Administrar el fármaco más temprano por la noche para permitir que los niveles disminuyan antes del despertar.

Aplicación en los DORA: Consideraciones especiales. Los antagonistas duales de los receptores de orexina (DORA), como lemborexant y suvorexant, presentan un mecanismo único:

• Durante la noche, los niveles endógenos de orexina son bajos, permitiendo que el DORA bloquee los receptores de orexina y facilite el sueño.
• Hacia la mañana, los niveles de orexina aumentan, compitiendo con el DORA por los receptores y revirtiendo el bloqueo, lo que permite un despertar más natural.

Este mecanismo puede requerir ajustes:

• Si los niveles de orexina son anormalmente altos (como en ciertos casos de insomnio), puede ser necesaria una dosis más alta del DORA.
• Si el paciente experimenta somnolencia residual al despertar, se podría reducir la dosis.

Comparaciones clínicas entre lemborexant y suvorexant. Aunque ambos agentes son eficaces, sus diferencias en la afinidad por los receptores OX1R y OX2R, así como en la cinética de unión y disociación, pueden hacer que uno sea más efectivo que el otro en pacientes específicos. Por ejemplo:

• Lemborexant tiene una cinética más rápida, lo que puede facilitar un despertar más rápido en algunos pacientes.
• Si un agente no funciona bien, se puede intentar con el otro, aprovechando estas diferencias farmacológicas.

Conclusión. El tratamiento del insomnio requiere considerar cuidadosamente la farmacocinética del hipnótico para encontrar la «solución Ricitos de Oro». Esto implica ajustar la duración del fármaco por encima del umbral del sueño para cada paciente, asegurando que el sueño sea suficientemente largo, sin despertares prematuros ni resaca matutina. Este enfoque personalizado es clave para maximizar los beneficios terapéuticos mientras se minimizan los efectos adversos.

Tratamientos conductuales del insomnio

Los tratamientos no farmacológicos son estrategias altamente efectivas para tratar el insomnio, especialmente en casos donde se busca evitar el uso de medicamentos o como complemento a estos. Estas intervenciones incluyen tanto técnicas de higiene del sueño como terapias conductuales específicas, las cuales han demostrado beneficios significativos en la mejora de la calidad del sueño.

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Estas estrategias han demostrado:

• Mejorar la eficiencia del sueño, aumentando la proporción de tiempo en cama dedicado realmente a dormir.
• Incrementar la calidad del sueño, reduciendo despertares nocturnos y pensamientos intrusivos.

Además, pueden ser utilizadas como tratamiento independiente o complementario a los agentes hipnóticos, especialmente en pacientes que no responden bien a la farmacoterapia.

Somnolencia diurna excesiva

La somnolencia diurna excesiva (SDE) se refiere a un estado de hipovigilancia durante el día que puede comprometer significativamente el rendimiento y la seguridad del individuo. A menudo, es el síntoma principal de diversas alteraciones del sueño y puede tener consecuencias graves, como accidentes de tráfico o laborales.

Causas principales de la somnolencia diurna excesiva:

1. Privación de sueño: Es la causa más frecuente y se corrige con descanso adecuado.
2. Hipersomnias centrales: Incluyen trastornos como:
   • Narcolepsia (con o sin cataplexia): Caracterizada por episodios de intrusión del sueño durante la vigilia y alteraciones del sueño REM (Figuras 10-45 y 10-48).
   • Hipersomnia idiopática: Se presenta con sueño no reparador, a pesar de una duración adecuada (Figura 10-46).
3. Trastornos respiratorios del sueño:
   • Apnea obstructiva del sueño: Asociada a ronquidos, interrupciones respiratorias y somnolencia diurna significativa (Figura 10-49).
4. Alteraciones del ritmo circadiano:
   • Trastornos como la fase avanzada o retrasada del sueño, o el trastorno por turnos laborales (Figuras 10-50 a 10-55).
5. Otros factores:
   • Trastornos médicos, efectos secundarios de medicamentos o consumo de sustancias (Figura 10-45).

Evaluación de la somnolencia diurna excesiva. Para diagnosticar la SDE, es importante una evaluación exhaustiva que combine métodos subjetivos y objetivos:

1. Entrevista clínica:
   • Explorar hábitos de sueño, horarios y posibles factores desencadenantes.
   • Recolectar información del compañero de cama para identificar comportamientos nocturnos anómalos.
2. Cuestionarios subjetivos:
   • Escala de Somnolencia de Epworth: Permite cuantificar el nivel de somnolencia en diferentes situaciones diurnas.
3. Pruebas objetivas:
   • Polisomnografía nocturna: Evalúa interrupciones del sueño, como apneas o alteraciones del REM.
   • Test de latencia múltiple del sueño: Mide el tiempo que el paciente tarda en dormirse durante el día.
   • Test de mantenimiento de la vigilia: Valora la capacidad de mantenerse despierto en un entorno controlado.

La somnolencia diurna excesiva no debe ser ignorada, ya que puede comprometer la calidad de vida y la seguridad del paciente. Identificar la causa subyacente es crucial para implementar el tratamiento adecuado, que puede incluir desde intervenciones conductuales hasta tratamientos médicos específicos. La concienciación sobre su impacto es fundamental, ya que las personas pueden minimizar sus síntomas o no asociarlos con riesgos graves.

Causas de la hipersomnia

La hipersomnia, entendida como una somnolencia diurna excesiva que interfiere en las actividades diarias, puede clasificarse según su origen en causas secundarias o en trastornos centrales de hipersomnolencia. Este texto detalla los principales trastornos y factores involucrados, integrando conceptos clave, herramientas diagnósticas y neurobiología.

Causas secundarias de hipersomnia. Las causas secundarias son responsables de una gran proporción de los casos de hipersomnia. Estas pueden tratarse eficazmente eliminando o manejando el factor subyacente. Entre las más relevantes destacan:

• Apnea obstructiva del sueño (AOS):
  • Es una de las causas más prevalentes. La AOS afecta aproximadamente al 6-8% de los adultos y está asociada a ronquidos fuertes, pausas respiratorias y despertares frecuentes durante la noche.
  • Fisiopatología: Los episodios de apnea (obstrucción total) o hipopnea (obstrucción parcial) de las vías respiratorias superiores reducen la saturación de oxígeno en la sangre, lo que provoca microdespertares que fragmentan el sueño.
  • Impacto: La AOS genera insomnio nocturno e hipersomnia diurna, además de estar relacionada con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y metabólicas. La apnea también se asocia a una duplicación de los costes médicos generales debido a sus complicaciones.
  • Diagnóstico y tratamiento: Incluye la polisomnografía para confirmar la presencia de apneas/hipopneas y el tratamiento con dispositivos como CPAP (presión positiva continua en las vías respiratorias).
• Trastornos psiquiátricos:
  • Entre los más comunes se encuentran la depresión y la ansiedad, que pueden inducir somnolencia diurna como síntoma secundario.
  • Relación con el sueño: La alteración del ritmo sueño-vigilia en estos pacientes puede empeorar los síntomas de fatiga y somnolencia diurna, creando un círculo vicioso que requiere intervención terapéutica.
• Efectos secundarios de medicamentos:
  • Fármacos sedantes, como antihistamínicos de primera generación, benzodiacepinas o ciertos antipsicóticos, pueden inducir somnolencia diurna como efecto adverso.
  • En algunos casos, la revisión de la medicación y la sustitución por alternativas menos sedantes pueden resolver el problema.
• Enfermedades médicas:
  • Las afecciones como el hipotiroidismo, los trastornos neurológicos y el síndrome de fatiga crónica están vinculadas con hipersomnia. Estas requieren un manejo integral que aborde tanto el trastorno subyacente como sus efectos en el sueño.
• Abuso de sustancias:
  • Drogas recreativas y el consumo crónico de alcohol pueden interferir significativamente en la arquitectura del sueño y desencadenar hipersomnia secundaria.

Trastornos centrales de hipersomnolencia. A diferencia de las causas secundarias, los trastornos centrales de hipersomnolencia tienen un origen primario en alteraciones neurológicas que afectan el circuito sueño-vigilia. Estos incluyen:

La evaluación de hipersomnia y somnolencia diurna incluye herramientas subjetivas y objetivas:

• Subjetivas:
  • Escala de somnolencia de Epworth: Cuestionario que mide la probabilidad de quedarse dormido en diferentes situaciones cotidianas.
• Objetivas:
  • Polisomnografía nocturna: Evalúa la arquitectura del sueño y la presencia de apneas.
  • Test de latencia múltiple del sueño (PLMS): Determina la latencia del sueño y la intrusión de sueño REM.
  • Actigrafía: Monitoriza los ciclos sueño/vigilia a lo largo de varios días.

Implicaciones clínicas y tratamiento:

• Tratamiento de causas secundarias:
  • En la apnea obstructiva del sueño, el uso de dispositivos CPAP mejora significativamente la calidad del sueño y la somnolencia diurna.
  • Para trastornos psiquiátricos, la intervención psicofarmacológica y la terapia cognitivo-conductual pueden ser clave.
• Tratamiento de trastornos centrales:
  • En la narcolepsia, los estimulantes como el modafinilo son de elección para manejar la somnolencia. La cataplexia puede requerir antidepresivos tricíclicos o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/noradrenalina.
  • La hipersomnia idiopática se trata con estimulantes o medicamentos que favorecen la vigilia, aunque las opciones son limitadas.

Conclusión. La hipersomnia y la somnolencia diurna excesiva requieren un abordaje multidimensional que combine un diagnóstico preciso con un manejo dirigido a las causas subyacentes y los síntomas específicos. Las herramientas diagnósticas objetivas, como la polisomnografía y el PLMS, son esenciales para diferenciar entre trastornos como la narcolepsia y la hipersomnia idiopática, mientras que la intervención en factores secundarios, como la apnea del sueño, puede ser transformadora para muchos pacientes.

Trastornos del ritmo circadiano

Los trastornos del ritmo circadiano ocurren cuando el reloj biológico interno no se alinea adecuadamente con las señales externas de día y noche, lo que dificulta el mantenimiento de un ciclo de sueño/vigilia dentro del típico período de 24 horas. Este desajuste puede dar lugar a alteraciones importantes en la calidad de vida y el bienestar. A continuación, se describen los principales tipos de trastornos del ritmo circadiano, integrando las figuras ilustrativas que facilitan su comprensión.

Trastorno por Trabajo a Turnos. El trastorno por trabajo a turnos (Figura 10-51) afecta a personas que trabajan fuera del horario estándar, como turnos nocturnos o rotativos (entre las 18:00 y las 07:00). Este horario puede desincronizar el reloj circadiano interno y causar insomnio durante el día y somnolencia excesiva durante el turno de trabajo. Además, se asocia con riesgos para la salud, como problemas cardiometabólicos, gastrointestinales y trastornos del estado de ánimo. La figura muestra cómo el sueño habitual de estas personas suele superponerse con su tiempo de trabajo, causando desajustes severos.

Tratamientos circadianos

Los tratamientos circadianos son intervenciones diseñadas para restablecer los ritmos circadianos en trastornos como el trastorno de fase de sueño avanzada y el trastorno de fase de sueño retrasada. Estos tratamientos combinan luz brillante y agentes melatoninérgicos para ayudar a sincronizar el reloj biológico interno, como se muestra en la Figura 10-55.

Luz brillante y sincronización circadiana. La terapia con luz brillante (Figura 10-56) es particularmente efectiva para ajustar los ritmos circadianos. En el caso de:

• Trastorno de fase de sueño retrasada, la luz de la mañana puede ayudar a adelantar el inicio del sueño, permitiendo que los pacientes se despierten más temprano.
• Trastorno de fase de sueño avanzada, se utiliza la luz de la tarde para retrasar el inicio del sueño, ajustando el horario de vigilia a uno más compatible con las demandas sociales y laborales.

Además, la terapia de luz brillante también es útil como tratamiento complementario en la depresión y en el trastorno por trabajo a turnos, ya que mejora el ajuste del ritmo circadiano y alivia los síntomas de somnolencia e insomnio.

Los tratamientos circadianos también se pueden adaptar para diferentes edades y contextos:

• Personas mayores: La melatonina por la mañana y la luz vespertina pueden contrarrestar los desajustes circadianos relacionados con la edad.
• Adolescentes: La luz matutina y la melatonina nocturna ayudan a regular el sueño de los adolescentes, promoviendo un horario adecuado para la escuela. Como indica la experiencia cotidiana, abrir las persianas para dejar entrar la luz natural es una estrategia simple y efectiva para ajustar sus ritmos.

Conclusión. Estos tratamientos no solo restauran los ritmos circadianos en diversos trastornos, sino que también tienen beneficios en condiciones normales, como mejorar la sincronización en adolescentes y personas mayores. El uso adecuado de la luz brillante y los agentes melatoninérgicos permite un manejo integral y personalizado de las alteraciones del reloj biológico, potenciando tanto la calidad de vida como el bienestar emocional.

Hipnóticos melatoninérgicos

La melatonina es un neurotransmisor producido por la glándula pineal que actúa principalmente en el núcleo supraquiasmático (NSQ), desempeñando un papel fundamental en la regulación de los ritmos circadianos. Este proceso ayuda a sincronizar los ciclos de sueño y vigilia, particularmente en casos de retraso de fase del sueño, adolescentes con horarios alterados, pacientes con jet lag y aquellos con trastornos de fase circadiana. En estos casos, la melatonina facilita el inicio del sueño cuando se toma en el momento adecuado antes de acostarse, como se ilustra en la Figura 10-57.

Además de su uso en trastornos específicos, los agentes melatoninérgicos son útiles en condiciones como:

• Jet lag, donde la melatonina ayuda a reajustar el reloj biológico tras cambios rápidos de huso horario.
• Alteraciones circadianas en adolescentes, facilitando un horario de sueño más adecuado para sus necesidades sociales y académicas.

Agentes promotores de la vigilia y tratamiento de la somnolencia diurna excesiva

Los tratamientos para la somnolencia excesiva incluyen tanto agentes farmacológicos como intervenciones no farmacológicas. Estos agentes buscan aumentar la activación cerebral, que puede conceptualizarse como un estado de equilibrio entre somnolencia (activación deficiente) y alerta extrema (exceso de activación). En la figura, este equilibrio está representado como un medidor que va desde la somnolencia hasta un estado óptimo de vigilia.

• Fármacos para promover la vigilia:
  • Cafeína: Es uno de los estimulantes más comunes y ampliamente utilizados para mejorar la alerta.
  • Modafinilo y armodafinilo: Son agentes más avanzados que promueven la vigilia al aumentar la disponibilidad de neurotransmisores como la dopamina.
  • Nuevos agentes: Incluyen:
    • IRND (inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina): Mejora la activación cerebral al potenciar estos neurotransmisores.
    • Antagonista H3 (histamina): Estimula la vigilia bloqueando los receptores H3, lo que potencia la liberación de histamina, un neurotransmisor clave en la regulación del estado de alerta.

Además de los medicamentos, las estrategias no farmacológicas incluyen técnicas como:

• Exposición a luz brillante: Ayuda a ajustar el reloj circadiano y favorece la vigilia en personas con horarios desincronizados, como los trabajadores por turnos.
• Higiene del sueño: Promover buenos hábitos de sueño puede mejorar la alerta diurna en casos menos severos.

Cafeína

La cafeína es la droga psicoactiva más consumida en todo el mundo, presente en bebidas como el café y el té. Su popularidad se debe a su capacidad para promover la vigilia, reducir la fatiga y disminuir el impulso homeostático del sueño. Este impulso está regulado por la adenosina, un neurotransmisor que actúa como un «contador de la fatiga», acumulándose a lo largo del día y aumentando la necesidad de dormir (Figura 10-59).

1. La adenosina y su efecto en el sueño. La adenosina desempeña un papel crucial en el impulso homeostático del sueño, que aumenta progresivamente a medida que el cerebro se cansa. Cuando la adenosina se une a sus receptores específicos:
   • Reduce la afinidad de los receptores D2 de dopamina, disminuyendo la activación dopaminérgica (Figura 10-59B).
   • Esto contribuye a un estado de mayor fatiga y somnolencia, preparando al cuerpo para el descanso.
2. Mecanismo de acción de la cafeína. La cafeína actúa como un antagonista competitivo de los receptores de adenosina, bloqueando su unión y evitando que esta ejerza su efecto. Este bloqueo tiene dos consecuencias principales:
   • Restablecimiento de la función dopaminérgica: Los receptores D2 recuperan su afinidad por la dopamina, aumentando su actividad y, por ende, los niveles de vigilia y alerta (Figura 10-59C).
   • Inhibición de los efectos de la adenosina: Disminuye la acumulación de señales de fatiga, reduciendo el impulso homeostático del sueño.
3. Interacción entre adenosina, dopamina y cafeína. El efecto de la cafeína en la vigilancia se explica por su capacidad para modular la interacción entre los receptores de adenosina y dopamina:
   • En ausencia de cafeína, los receptores de adenosina y dopamina pueden formar heterodímeros, reduciendo la acción de la dopamina (Figura 10-59B).
   • La cafeína bloquea la formación de estos heterodímeros, restaurando la sensibilidad de los receptores D2 a la dopamina y, en consecuencia, aumentando la activación cerebral (Figura 10-59C).
4. Efectos conductuales de la cafeína. Al potenciar la acción de la dopamina, la cafeína:
   • Promueve la vigilia y el estado de alerta.
   • Reduce la sensación de fatiga.
   • Disminuye la somnolencia, incluso cuando el cuerpo acumula adenosina durante el día.

En resumen, la Figura 10-59 ilustra cómo la cafeína actúa como un antagonista de la adenosina, potenciando indirectamente las acciones de la dopamina y promoviendo un estado de mayor vigilia. Este mecanismo explica su eficacia en reducir la fatiga y mejorar el rendimiento en actividades diurnas.

Anfetamina y metilfenidato

La anfetamina y el metilfenidato son agentes ampliamente utilizados para promover la vigilia mediante la potenciación de los neurotransmisores dopamina y noradrenalina, fundamentales en los circuitos de sueño/vigilia (Figura 10-60). Ambos se consideran estimulantes, ya que aumentan la activación cerebral, promueven el estado de alerta y reducen la fatiga.

1. Mecanismo de acción
   • Anfetaminas:
     • Inhiben la recaptación de dopamina y noradrenalina, aumentando su concentración en la sinapsis.
     • Actúan como liberadores de dopamina, promoviendo su salida al espacio sináptico.
     • Inhiben el transportador vesicular de monoaminas 2 (TVMA2), que es responsable de almacenar dopamina en las vesículas neuronales. Este efecto libera aún más dopamina al espacio sináptico.
   • Metilfenidato: Se limita a inhibir la recaptación de dopamina y noradrenalina, sin liberar neurotransmisores directamente.
2. Aplicaciones clínicas:
   • Ambas sustancias están aprobadas para tratar la narcolepsia, un trastorno caracterizado por episodios de somnolencia diurna excesiva. Su acción mejora la disponibilidad de dopamina y noradrenalina, lo que aumenta la excitación y vigilia.
   • Aunque no están aprobadas específicamente para la apnea obstructiva del sueño o el trastorno por trabajo a turnos, a menudo se utilizan de manera «off-label» para estas condiciones.
   • También son tratamientos efectivos en el manejo del TDAH, mejorando la concentración y la regulación de la atención (analizado en el Capítulo 11).
3. Consideraciones de seguridad. A pesar de su eficacia, tanto la anfetamina como el metilfenidato son sustancias controladas debido a su potencial de abuso y efectos adversos. Estos incluyen:
   • Psicosis o manía en personas susceptibles.
   • Hipertensión arterial y efectos cardiovasculares en dosis elevadas.
   • Adicción o uso indebido, especialmente en contextos recreativos.
   • Estos riesgos requieren un manejo médico cuidadoso y la administración de dosis terapéuticas ajustadas.
4. Comparación de anfetamina y metilfenidato. La anfetamina tiene un mecanismo de acción más amplio, ya que también libera dopamina al inhibir el TVMA2, proporcionando un efecto más potente en comparación con el metilfenidato, que se limita a inhibir la recaptación de dopamina y noradrenalina.

Conclusión. La Figura 10-60 ilustra cómo estos agentes actúan sobre las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas, aumentando su disponibilidad en la sinapsis para promover la vigilia y reducir la fatiga. Aunque eficaces, su potencial de abuso y los efectos secundarios requieren supervisión médica para garantizar un uso seguro y efectivo en condiciones como la narcolepsia y el TDAH.

Modafinilo/Armodafinilo

El modafinilo racémico y su enantiómero, el armodafinilo, son agentes promotores de la vigilia ampliamente utilizados para tratar trastornos como la narcolepsia, la apnea obstructiva del sueño y el trastorno por trabajo a turnos (Figura 10-61). Ambos compuestos actúan principalmente como inhibidores del transportador de dopamina (TDA), lo que les permite aumentar la disponibilidad de dopamina en el cerebro, promoviendo la vigilia (Figura 10-62).

1. Mecanismo de Acción del Modafinilo
   • El modafinilo se une al transportador de dopamina (TDA), bloqueando la recaptación de este neurotransmisor en las sinapsis (Figura 10-62).
   • Este efecto genera un aumento de la dopamina tónica, que favorece la activación cerebral para mantener la vigilia sin promover el refuerzo dopaminérgico fásico, lo que minimiza el riesgo de abuso.
   • Además, el modafinilo estimula la liberación de histamina desde el núcleo tuberomamilar (NTM) y activa el hipotálamo lateral, lo que contribuye a la liberación de orexina para estabilizar el estado de alerta (Figura 10-63).
   • Sin embargo, el modafinilo sigue siendo efectivo para promover la vigilia incluso en pacientes con pérdida de neuronas de orexina (como en la narcolepsia), lo que indica que sus efectos principales derivan de la modulación dopaminérgica.
2. Propiedades Farmacocinéticas
   • Modafinilo: Posee una farmacocinética que permite un aumento gradual de los niveles plasmáticos, manteniendo su acción durante 6-8 horas. Su perfil reduce el riesgo de dependencia al mantener la dopamina tónica sin un aumento abrupto.
   • Armodafinilo: Como enantiómero R del modafinilo, presenta:
     • Mayor vida media.
     • Concentraciones plasmáticas más altas entre 6 y 14 horas tras su administración.
     • Efecto prolongado, reduciendo la necesidad de una segunda dosis diaria.
     • Estas características hacen que el armodafinilo pueda tener ventajas clínicas sobre el modafinilo racémico en pacientes que necesitan una vigilia sostenida.
3. Uso Terapéutico
   • Narcolepsia: Ambos agentes son efectivos para reducir la somnolencia diurna excesiva.
   • Apnea obstructiva del sueño: Complementan la terapia principal (como CPAP) en pacientes con somnolencia persistente.
   • Trastorno por trabajo a turnos: Mejora la alerta durante turnos nocturnos.
4. Consideraciones Clínicas.
   • Ambos agentes ofrecen una alternativa más segura a otros estimulantes al minimizar el refuerzo dopaminérgico, lo que reduce el riesgo de abuso.
   • Las diferencias farmacocinéticas entre el modafinilo y el armodafinilo permiten personalizar el tratamiento según las necesidades del paciente, como la duración del efecto y la necesidad de varias dosis diarias.

En resumen, las Figuras 10-61 a 10-63 ilustran cómo el modafinilo y el armodafinilo promueven la vigilia mediante la inhibición del transportador de dopamina, activando circuitos clave de alerta en el cerebro. Su perfil farmacológico único los convierte en tratamientos efectivos y seguros para los trastornos del sueño asociados a somnolencia excesiva.

Narcolepsia

El modafinilo y el armodafinilo son tratamientos altamente eficaces para manejar la somnolencia diurna en la narcolepsia, aunque posiblemente no sean tan potentes como la anfetamina y el metilfenidato. No obstante, no existen ensayos comparativos directos que confirmen esta diferencia.

Una de sus principales ventajas es su bajo potencial de abuso, mucho menor en comparación con la anfetamina y el metilfenidato. Además, presentan menos efectos secundarios graves, lo que los convierte en una opción más segura para pacientes con narcolepsia.

Otra característica destacable es que tanto el modafinilo como el armodafinilo están aprobados para el tratamiento de otros trastornos, como:

• Trastorno por trabajo a turnos: Ayuda a mantener la vigilia en horarios no convencionales.
• Apnea obstructiva del sueño (AOS): Como tratamiento complementario para reducir la somnolencia persistente en pacientes con AOS.

Estas características hacen del modafinilo y armodafinilo una opción terapéutica versátil y efectiva en el manejo de trastornos del sueño.

Apnea obstructiva del sueño

La apnea obstructiva del sueño (AOS) es una condición caracterizada por episodios de obstrucción parcial o completa de las vías respiratorias superiores durante el sueño, lo que provoca hipopneas, apneas y una disminución de la saturación de oxígeno en sangre (Figura 10-49). Entre sus características clínicas más comunes destacan:

• Ronquidos fuertes, obesidad, hipertensión y somnolencia diurna excesiva.
• Síntomas asociados como fatiga, depresión y pérdida de interés.

En cuanto a su fisiopatología, la AOS incluye:

• Colapso de las vías respiratorias superiores, con tono muscular insuficiente.
• Anomalías metabólicas en regiones cerebrales como el lóbulo frontal y el hipocampo.

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Complemento farmacológico: Modafinilo y Armodafinilo:

• Estos fármacos están aprobados como complemento del tratamiento estándar en pacientes con AOS que presentan hipersomnia residual a pesar del uso de la PPC.
• En casos donde el PPC no es tolerado, el modafinilo/armodafinilo se utiliza ocasionalmente como monoterapia «off-label» para tratar la somnolencia diurna.

Trastorno por trabajo a turnos

El trastorno por trabajo a turnos (Figura 10-51) es una condición desafiante, especialmente para aquellos con horarios cambiantes e inestables. Este trastorno afecta a trabajadores que, pese a sentirse cansados, deben realizar tareas que requieren concentración, como trabajar, conducir o tomar decisiones.

Tratamientos Farmacológicos. El uso de modafinilo/armodafinilo es una estrategia eficaz para mejorar el estado de alerta y la funcionalidad de los pacientes con este trastorno. Estos agentes son útiles para mantener la vigilia durante los turnos nocturnos o de madrugada.

• Complementos con Terapias Circadianas
  • Reajuste del reloj biológico: Es esencial complementar el tratamiento farmacológico con terapias de ritmo circadiano (Figura 10-55).
  • Terapia de luz brillante: La exposición a 10.000 lux de luz azul brillante durante 30 minutos al día es una técnica efectiva para restablecer los ritmos circadianos (Figura 10-56). Este tratamiento debe programarse cuidadosamente según la fase circadiana de la melatonina del paciente.
    • Se recomienda administrar la luz 8 horas después de la secreción nocturna de melatonina, lo cual puede combinarse con una dosis de un agente melatoninérgico, como el ramelteon o el tasimelteon (Figura 10-57).
    • Alternativamente, se puede seguir una curva de respuesta predeterminada para maximizar el impacto.

Simulación del Amanecer. Una variante de la terapia de luz brillante es la simulación del amanecer, que consiste en una señal luminosa que aumenta gradualmente al final del ciclo de sueño. Este enfoque favorece un despertar más natural y sincronizado con el reloj biológico.

Resultados Clínicos. Estudios muestran que estas terapias pueden mejorar significativamente el rendimiento, el estado de alerta y el estado de ánimo durante los turnos nocturnos. Reentrenar los ritmos circadianos mediante estas técnicas permite a los trabajadores adaptarse mejor a horarios irregulares, reduciendo el impacto negativo en su salud y calidad de vida.

Conclusión: La combinación de tratamientos farmacológicos y terapias circadianas proporciona un enfoque integral y efectivo para manejar el trastorno por trabajo a turnos, como se ilustra en las Figuras 10-51 a 10-57.

Solriamfetol, un IRD que promueve la vigilia

El solriamfetol es un agente recientemente aprobado para tratar la somnolencia diurna excesiva, con indicaciones específicas tanto para pacientes con narcolepsia como para aquellos con apnea obstructiva del sueño (AOS), como terapia adyuvante a los tratamientos mecánicos de la obstrucción de las vías respiratorias.

El solriamfetol actúa como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRD), lo que potencia la vigilia mediante el aumento de la disponibilidad de estos neurotransmisores en las sinapsis. En comparación con otros agentes:

• Es más potente que el bupropión en la inhibición de la recaptación de noradrenalina y dopamina.
• Es menos potente, pero más tolerable y con menor potencial de abuso que las anfetaminas o el metilfenidato.

Una característica clave del solriamfetol es su corta vida media, que permite su administración en una dosis matutina. Esto asegura que el efecto del fármaco desaparezca antes de la hora de dormir, minimizando cualquier interferencia con el sueño nocturno.

Conclusión. El solriamfetol es una opción eficaz, bien tolerada y segura para manejar la somnolencia diurna en condiciones como la narcolepsia y la AOS, ofreciendo un equilibrio entre potencia terapéutica y menor riesgo de abuso en comparación con los estimulantes tradicionales.

Pitolisant, antagonista H₃ presináptico

El pitolisant (Figura 10-65) es un fármaco innovador aprobado para el tratamiento de la narcolepsia, con un mecanismo de acción único que mejora la vigilia al bloquear los autorreceptores H3 presinápticos.

1. Mecanismo de Acción:
   • Autorreceptores H3 y liberación de histamina:
     • Los receptores H3 actúan como porteros presinápticos que regulan la liberación de histamina (HA).
     • Cuando la histamina se une a estos autorreceptores (Figura 10-66A, B), la puerta molecular se cierra, bloqueando su propia liberación.
   • Acción del pitolisant:
     • El pitolisant, al bloquear los autorreceptores H3, causa una desinhibición, permitiendo la liberación continua de histamina presináptica (Figura 10-66C).
     • Este incremento en los niveles de histamina activa circuitos neuronales relacionados con la vigilia, favoreciendo el estado de alerta.
2. Usos Clínicos:
   • Narcolepsia:
     • El pitolisant está aprobado para la narcolepsia, mejorando la somnolencia diurna excesiva.
     • Hay evidencia anecdótica de que también podría ser eficaz en casos de cataplexia.
   • Apnea obstructiva del sueño (AOS): Se está evaluando su uso para manejar la somnolencia diurna asociada a la AOS.
3. Ventajas y Limitaciones:
   • Ventajas:
     • El pitolisant no es una sustancia controlada y no tiene potencial de abuso conocido, lo que lo diferencia de otros estimulantes como las anfetaminas o el metilfenidato.
     • Estudios sugieren que es tan eficaz como el modafinilo en mejorar la vigilia.
   • Limitaciones:
     • Puede ser demasiado activador en algunos pacientes, provocando ansiedad o insomnio.
     • Aunque efectivo, podría ser menos potente que las anfetaminas/metilfenidato para reducir la somnolencia.

Conclusión. El pitolisant, al actuar como un antagonista de los autorreceptores H3, aumenta los niveles de histamina, lo que lo convierte en una herramienta eficaz y segura para el manejo de la narcolepsia y posiblemente de la somnolencia diurna en la AOS. Su perfil único lo posiciona como una alternativa prometedora a los tratamientos convencionales.

Oxibato de sodio y narcolepsia/cataplexia

El oxibato de sodio, también conocido como gammahidroxibutirato (GHB), es un fármaco aprobado para tratar la cataplexia y la somnolencia diurna excesiva en pacientes con narcolepsia (Figura 10-67). Este compuesto actúa sobre dos tipos de receptores:

• Receptores GHB: Actúa como un agonista completo.
• Receptores GABAB: Funciona como un agonista parcial, modulando su acción según los niveles de GABA:
  • Antagonista cuando los niveles de GABA son altos.
  • Agonista cuando los niveles de GABA son bajos (Figura 10-68).

El GHB es un producto natural del cerebro que se sintetiza a partir del neurotransmisor GABA, y sus efectos están relacionados con la mejora del sueño de onda lenta.

Contenidos fundamentales

Vías de activación y sueño para el ciclo sueño/vigilia

El ciclo sueño/vigilia es un sistema dinámico que depende del equilibrio entre:

1. Vías de activación:
   • Estas vías son responsables de mantenernos despiertos y atentos, utilizando neurotransmisores como:
     • Dopamina: Activa circuitos de recompensa y atención.
     • Noradrenalina: Aumenta la alerta y respuesta al estrés.
     • Histamina: Participa en el estado de vigilia, liberada por el núcleo tuberomamilar.
     • Orexina: Estabiliza la vigilia al integrar señales metabólicas, emocionales y circadianas.
     • Acetilcolina: Importante para la atención y el procesamiento sensorial.
2. Vías de promoción del sueño:
   • Regulan la transición al sueño mediante neurotransmisores como:
     • GABA: Reduce la actividad neuronal en el sistema de activación.
     • Adenosina: Se acumula durante la vigilia y fomenta el sueño.
     • Melatonina: Sincroniza los ritmos circadianos al promover el inicio del sueño.

La interacción entre estas vías permite la alternancia entre vigilia y sueño, fundamental para el bienestar físico y mental.

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Mecanismos de acción de las benzodiacepinas y los fármacos “Z”

1. Benzodiacepinas:
   • Acción: Agonizan los receptores GABAA, potenciando los efectos del GABA, el principal neurotransmisor inhibitorio.
   • Efecto: Promueven la sedación, la relajación muscular y la inducción del sueño.
   • Desventajas: Su uso prolongado puede causar tolerancia, dependencia, efectos residuales al despertar y alteraciones en la arquitectura del sueño (disminución del sueño profundo y REM).
2. Fármacos «Z»:
   • Acción: También actúan sobre los receptores GABAA, pero son selectivos para la subunidad α1, asociada a la inducción del sueño.
   • Efecto: Tienen menor impacto en la arquitectura del sueño y menor riesgo de dependencia en comparación con las benzodiacepinas.
   • Ejemplos: Zolpidem, zaleplón y eszopiclona.
   • Ventajas: Ofrecen una duración más corta de acción, lo que reduce los efectos residuales.

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Tratamiento del insomnio

1. Hipnóticos benzodiacepínicos:
   • Útiles para inducir y mantener el sueño, pero se reservan para tratamientos a corto plazo debido a los riesgos mencionados (tolerancia, dependencia).
2. Fármacos “Z”:
   • Primera opción en muchos casos de insomnio, especialmente en pacientes con dificultades para iniciar el sueño.
   • Menor riesgo de afectar las fases del sueño profundo y REM.
3. Antagonistas duales de los receptores de orexina (DORA):
   • Bloquean los receptores de orexina OX1R y OX2R, inhibiendo las vías de activación.
   • Ejemplo: Suvorexant, que ayuda a reducir el estado de alerta, promoviendo un sueño más natural.
   • Ventajas: No generan dependencia significativa y tienen un buen perfil de seguridad.

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Mecanismos de acción de los hipnóticos melatoninérgicos, serotoninérgicos, antihistamínicos y anticonvulsivos

1. Melatoninérgicos:
   • Actúan sobre los receptores MT1 y MT2 (ejemplo: ramelteon, tasimelteon), promoviendo el sueño al sincronizar los ritmos circadianos.
   • Útiles en trastornos como el insomnio y el síndrome de fase retrasada del sueño.
2. Serotoninérgicos:
   • Fármacos como la agomelatina actúan sobre los receptores 5HT2C, regulando la interacción entre serotonina y melatonina para mejorar la calidad del sueño.
3. Antihistamínicos:
   • Bloquean los receptores de histamina H1, disminuyendo la activación cerebral.
   • Ejemplo: difenhidramina, hidroxizina.
   • Usados en casos leves de insomnio, pero con posibles efectos residuales debido a su vida media prolongada.
4. Anticonvulsivos:
   • Estabilizan la actividad neuronal, actuando sobre los receptores GABAA o bloqueando canales iónicos.
   • Ejemplo: gabapentina, útil en insomnio asociado a dolor neuropático.

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Agentes promotores de la vigilia y tratamiento de la somnolencia diurna excesiva

1. Modafinilo/amodafinilo:
   • Acción: Inhiben el transportador de dopamina (TDA), aumentando los niveles de dopamina tónica.
   • Uso: Narcolepsia, trastorno por trabajo a turnos y apnea obstructiva del sueño.
2. Solriamfetol:
   • Acción: Inhibidor de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRD).
   • Ventajas: Eficaz en la somnolencia diurna asociada a narcolepsia y AOS, con menor potencial de abuso.
3. Pitolisant:
   • Acción: Antagonista de los receptores H3, desinhibiendo la liberación de histamina para promover la vigilia.

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Mecanismos de acción de los agentes promotores del despertar y estimulantes

1. Cafeína:
   • Acción: Antagonista de los receptores de adenosina A1 y A2A, reduciendo la somnolencia.
2. Anfetaminas y metilfenidato:
   • Acción: Inhiben la recaptación de noradrenalina y dopamina, y las anfetaminas liberan dopamina.
   • Ventajas: Potentes promotores de vigilia, pero con alto riesgo de abuso.
3. Modafinilo/amodafinilo:
   • Incrementan la dopamina tónica, promoviendo la vigilia con menor riesgo de abuso que las anfetaminas.

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Oxibato de sodio y narcolepsia/cataplexia

1. Mecanismo de acción:
   • Actúa como un agonista completo de los receptores GHB y un agonista parcial de los receptores GABAB.
   • Mejora el sueño de ondas lentas, lo que reduce la cataplexia y la somnolencia diurna excesiva.
2. Aplicaciones terapéuticas:
   • Es único al tratar síntomas de narcolepsia como la cataplexia mediante la mejora de la calidad del sueño profundo.
3. Riesgos y regulación:
   • Está estrictamente regulado debido a su potencial de abuso y su uso histórico como droga recreativa.
   • Aprobado para narcolepsia y ocasionalmente usado en trastornos como la fibromialgia.

Referencias

Stahl, S.M. and Muntner, N.. (2023) Psicofarmacología esencial de Stahl: bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas. 5th & #170; edn. Madrid: Aula Médica: UNED.