Tratamientos para los trastornos del humor

Versión 1.0

Tradicionalmente, los fármacos para tratar los trastornos del humor han sido denominados «antidepresivos» y «estabilizadores del humor», pero esta clasificación resulta anticuada y confusa. Esto se debe a que no todos los fármacos llamados «antidepresivos» son útiles para todas las formas de depresión, especialmente en casos de depresión bipolar o con características mixtas. Además, muchos de estos fármacos se emplean en el tratamiento de otros trastornos, como la ansiedad, los trastornos alimentarios, el dolor y los trastornos obsesivo-compulsivos.

Al mismo tiempo, ciertos fármacos usados para la psicosis se prescriben con frecuencia para tratar depresiones unipolares, bipolares y mixtas, así como episodios de manía, pero generalmente no se clasifican como «antidepresivos», aunque sí se utilizan para tratar la depresión. Para reducir la confusión, se propone el uso de una nomenclatura moderna basada en la neurociencia, en la que los fármacos se designen según su mecanismo farmacológico en lugar de su indicación clínica.

Examinaremos los fármacos con acción antidepresiva, estabilizadora del humor y antimaníaca, sin encasillarlos en términos tradicionales. Se resalta que, originalmente, un «estabilizador del humor» se definía como un fármaco que trataba la manía y prevenía su recurrencia, pero el término ha evolucionado. En su lugar, se describen y categorizan los agentes según su mecanismo de acción terapéutica.

También se exploran los agentes psicotrópicos más recetados, los cuales actúan sobre transportadores de neurotransmisores, receptores y canales iónicos. El objetivo principal es familiarizar al lector con los conceptos actuales sobre el funcionamiento de estos fármacos, explicando sus mecanismos de acción y cómo se utilizan en la práctica clínica. Se abordan estrategias para actuar si los tratamientos iniciales fracasan y cómo combinar racionalmente distintos fármacos.

Además, se presentan nuevos agentes en desarrollo para el tratamiento de los trastornos del humor. Este capítulo se enfoca en una visión conceptual de los tratamientos, recomendando el uso de manuales especializados, como la Guía del Prescriptor de Psicofarmacología Esencial de Stahl, para conocer detalles específicos sobre dosis, efectos secundarios e interacciones farmacológicas.

Finalmente, se introduce el concepto de «cartera» de mecanismos de acción, que implica la combinación de más de un fármaco para optimizar los tratamientos de trastornos del humor, en contraste con el tratamiento de la esquizofrenia, donde los fármacos individuales son la norma y la reducción de síntomas suele ser limitada. En los trastornos del humor, se destaca la posibilidad de alcanzar una remisión duradera y el desafío para los terapeutas de guiar a los pacientes hacia este objetivo. Esto requiere un conocimiento detallado de los mecanismos de acción, la biología compleja de las combinaciones farmacológicas y la personalización de los tratamientos.

Definiciones de los efectos clínicos del tratamiento en depresión

Los efectos clínicos del tratamiento en la depresión se dividen en varios conceptos fundamentales que ayudan a comprender el curso del tratamiento. Cuando los pacientes que sufren un episodio depresivo mayor reciben tratamiento con antidepresivos, es común que experimenten una mejoría en sus síntomas. Cuando esta mejoría alcanza al menos un 50% de reducción en los síntomas, se denomina «respuesta» (Figura 7-1). Este fue, durante mucho tiempo, el objetivo principal del tratamiento: lograr una reducción sustancial de los síntomas. Sin embargo, con el tiempo, la orientación del tratamiento se ha vuelto más ambiciosa.

Hoy en día, el enfoque se centra en alcanzar la «remisión completa» de los síntomas (Figura 7-2), es decir, la eliminación total o casi total de los síntomas depresivos durante un período prolongado. La remisión no solo busca que los pacientes se sientan mejor, sino que se sientan como estaban antes de enfermar. De hecho, se considera que un paciente ha logrado una recuperación cuando ha mantenido esta remisión por un tiempo prolongado. No obstante, es fundamental distinguir que una persona en remisión aún podría ser vulnerable a episodios futuros de la enfermedad.

El desafío actual no solo es alcanzar esta remisión, sino también evitar la recidiva y la recaída (Figura 7-3). La recaída se refiere al regreso de la depresión antes de alcanzar una recuperación completa, mientras que la recidiva ocurre cuando la depresión vuelve después de haber alcanzado una recuperación completa. Esta diferencia es crucial para la planificación de los tratamientos a largo plazo.

Sin embargo, dadas las limitaciones de los antidepresivos actuales, no siempre se logra alcanzar la remisión completa con el primer tratamiento. Por esta razón, es clave aplicar estrategias de tratamiento agresivas y oportunas, evaluando continuamente la eficacia del tratamiento inicial y considerando combinaciones o cambios de fármacos según sea necesario. En definitiva, el objetivo actual en el tratamiento de la depresión es lograr una remisión completa y estable de los síntomas para reducir el riesgo de recaídas o recidivas en el futuro.

¿Hasta qué punto funcionan los bloqueadores de la recaptación de monoamina clásicos en la depresión unipolar?

Los fármacos que inhiben la recaptación monoaminérgica, conocidos como bloqueadores de la recaptación de monoamina, son el principal tratamiento para la depresión unipolar. Estos medicamentos actúan aumentando la disponibilidad de neurotransmisores como la serotonina y la noradrenalina en el cerebro. Pero, ¿hasta qué punto son efectivos?

Los datos de los ensayos clínicos reflejan que solo un tercio de los pacientes con depresión unipolar alcanzan la remisión completa con el primer tratamiento (Figura 7-4). Incluso tras un año de tratamiento y la administración secuencial de hasta cuatro agentes diferentes, cada uno durante 12 semanas, únicamente aproximadamente dos tercios de los pacientes logran la remisión. Esto muestra las limitaciones de los antidepresivos actuales, que no siempre logran eliminar completamente los síntomas depresivos.

Persistencia de síntomas residuales. Un aspecto relevante es identificar qué síntomas persisten tras el tratamiento y evitan la remisión. De acuerdo con la Figura 7-5, los síntomas residuales más comunes son el insomnio, la fatiga, las quejas de dolor físico (aunque no se incluyan en los criterios diagnósticos de la depresión), junto con problemas de concentración y falta de interés o motivación. Por otro lado, los fármacos tienden a ser más efectivos en la mejora del humor deprimido, la ideación suicida y el retraso psicomotor (Figura 7-5).

Importancia de alcanzar la remisión. Alcanzar la remisión completa de la depresión es fundamental debido a su impacto en la tasa de recaídas. La Figura 7-6 muestra que los pacientes que alcanzan la remisión tienen una tasa de recaída significativamente menor que aquellos que no logran la remisión. Sin embargo, sigue existiendo un riesgo de recaída incluso en los remitentes, y este riesgo aumenta a medida que se necesitan más tratamientos para alcanzar la remisión.

Evolución de la resistencia al tratamiento. Cuantos más tratamientos sean necesarios para lograr la remisión, mayor será la tasa de recaída y más rápido ocurrirán. Esto se debe a un fenómeno conocido como resistencia al tratamiento, que se desarrolla a medida que los síntomas persisten o reaparecen. Por esta razón, muchos médicos e investigadores se han enfocado en tratar a los pacientes hasta la remisión completa de los síntomas depresivos, no solo para aliviar su sufrimiento, sino también con la esperanza de evitar la progresión de la enfermedad.

El concepto de progresión de la enfermedad en los trastornos del humor es un tema de debate, ya que no se ha comprobado de forma concluyente. Sin embargo, muchos clínicos e investigadores coinciden en que la cronicidad, la resistencia al tratamiento y las recaídas recurrentes podrían reducirse con un tratamiento agresivo dirigido a lograr la remisión completa de todos los síntomas.

En conclusión, los bloqueadores de la recaptación de monoamina pueden ser efectivos en la mejora parcial de los síntomas de la depresión unipolar, pero no garantizan la remisión completa en todos los pacientes. Por esta razón, se busca no solo eliminar los síntomas iniciales, sino también prevenir recaídas y progresiones mediante intervenciones tempranas y adecuadas.

Redefinición de «Estabilizadores del Humor»

El término «estabilizador del humor» ha sido históricamente debatido tanto en la comunidad científica como por los organismos regulatorios. Originalmente, se refería a fármacos que trataban la manía y prevenían su recurrencia, «estabilizando» de esta manera los episodios maníacos en personas con trastorno bipolar. Sin embargo, en la actualidad, esta definición se ha expandido considerablemente hasta abarcar desde «medicamentos que actúan de forma similar al litio» hasta incluir «anticonvulsivos empleados para tratar el trastorno bipolar» o «antipsicóticos usados en este mismo trastorno».

Tratamientos Orientados a los Diferentes Polos del Trastorno Bipolar. En lugar de usar la etiqueta de «estabilizadores del humor», se reconoce que existen fármacos que se enfocan en tratar diferentes fases del trastorno bipolar (ver Figuras 7-7 y 7-8). De este modo, los tratamientos pueden ser dirigidos al polo maníaco o al polo depresivo, y se distinguen por dos enfoques principales:

1. Tratamientos orientados a la manía («tratar desde arriba»): Algunos fármacos están diseñados para reducir los síntomas de la manía y prevenir recaídas maníacas. A este proceso se le denomina «estabilización desde arriba» (Figura 7-7). El objetivo aquí es controlar la intensidad de los episodios de manía, que pueden incluir síntomas como hipomanía y características mixtas de manía.
2. Tratamientos orientados a la depresión («tratar desde abajo»): Por otro lado, existen fármacos orientados principalmente al polo depresivo, con el fin de aliviar los síntomas depresivos y prevenir recaídas de episodios depresivos. Este enfoque se describe como «estabilización desde abajo» (Figura 7-8), y tiene como objetivo mitigar las características mixtas de la depresión y sus consecuencias en la vida del paciente.

No todos los fármacos son capaces de abarcar ambas acciones (manía y depresión). Por ello, los expertos y las autoridades reguladoras han optado por no usar un término unificador como «estabilizador del humor». En cambio, prefieren clasificar los medicamentos según su mecanismo de acción específico y sus objetivos en el tratamiento de las fases del trastorno bipolar​.

En conclusión, esta redefinición responde a la necesidad de una clasificación más precisa que reconozca la diversidad de acciones de los medicamentos y sus objetivos terapéuticos, dejando atrás una etiqueta ambigua y precaria.

Fármacos para la depresión unipolar

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) han revolucionado el campo de la farmacología clínica debido a su amplia eficacia y versatilidad terapéutica. De hecho, se estima que en Estados Unidos se prescriben alrededor de siete veces por segundo, lo que se traduce en más de 225 millones de prescripciones al año. Aunque inicialmente se diseñaron para tratar el trastorno depresivo mayor, los ISRS han demostrado ser efectivos en una variedad de condiciones, como el trastorno premenstrual disfórico, diversos trastornos de ansiedad, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y trastornos alimentarios, entre otros.

Mecanismo de Acción: Hipótesis de la Monoamina. El funcionamiento de los ISRS se explica principalmente a través de la hipótesis de la monoamina en la depresión. Según esta hipótesis, el origen de la depresión se debe a una deficiencia de serotonina (5HT) en diversas áreas del cerebro. Las Figuras 7-11,12,13 ilustran cómo los ISRS actúan inhibiendo la recaptación de serotonina, lo que aumenta su disponibilidad tanto en la sinapsis como en las áreas somatodendríticas.

En un estado depresivo, los niveles de serotonina son bajos, lo cual genera una regulación al alza de los receptores de serotonina para compensar esta deficiencia. Esto implica un alto número de receptores presinápticos y postsinápticos (5HT1A y otros), que reduce la señalización necesaria para liberar más serotonina. Este mecanismo es central en la acción de los ISRS, ya que al inhibir la recaptación de serotonina, se restablecen los niveles normales de este neurotransmisor en la sinapsis, mejorando los síntomas depresivos.

Características Comunes y Diferencias entre los ISRS. Dentro de esta clase de fármacos, existen seis agentes principales que comparten la capacidad de inhibir la recaptación de serotonina, formando así la categoría de ISRS. Sin embargo, cada uno de estos fármacos tiene propiedades farmacológicas únicas que los distinguen entre sí. La comprensión de estas diferencias permite a los profesionales de la salud ajustar de manera precisa el tratamiento de acuerdo con los síntomas específicos de cada paciente.

En resumen, los ISRS son una clase de fármacos que han cambiado drásticamente la manera de tratar los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad, gracias a su capacidad de modular los niveles de serotonina en el cerebro y su amplia aplicabilidad en diversas condiciones clínicas.

¿Qué tienen en común los seis ISRS?

Todos los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) comparten una característica farmacológica principal: inhiben de manera potente y selectiva la recaptación de serotonina, un mecanismo conocido como inhibición del transportador de serotonina o TSER. Este proceso se ilustra en la Figura 7-10, donde los ISRS bloquean este transportador clave, evitando que la serotonina (5HT) regrese a la neurona presináptica. Aunque esta acción en el terminal axónico ha sido bien reconocida, hoy en día se ha identificado que los eventos en el extremo somatodendrítico de la neurona serotoninérgica son fundamentales para explicar la acción terapéutica de los ISRS.

Estado Depresivo y la Hipótesis de la Monoamina. En un estado depresivo, según la hipótesis de la monoamina, los niveles de serotonina pueden ser deficientes tanto en las áreas cercanas al cuerpo celular de la neurona como en la sinapsis del terminal axónico (Figura 7-11). Para compensar esta deficiencia, los receptores monoaminérgicos se regulan al alza, lo cual provoca una desregulación en la activación neuronal y una alteración en el procesamiento de la información.

Bloqueo del TSER y Aumento de 5HT en el Área Somatodendrítica. Cuando se administra un ISRS de forma aguda, bloquea la recaptación de serotonina, aumentando así su nivel en el área somatodendrítica de la neurona (Figura 7-12). Este incremento activa los autorreceptores 5HT1A en la zona somatodendrítica, lo cual es responsable de algunos efectos secundarios inmediatos. Sin embargo, no es suficiente para explicar la acción terapéutica retrasada de los ISRS.

Desensibilización de los Autorreceptores Somatodendríticos. Con el tiempo, la exposición prolongada a niveles elevados de serotonina conduce a una regulación a la baja de los autorreceptores 5HT1A, como se observa en la Figura 7-13. Esta desensibilización permite que los autorreceptores dejen de inhibir la liberación de serotonina, lo cual desinhibe la neurona serotoninérgica y aumenta la liberación de 5HT a nivel de los terminales axónicos, representado en la Figura 7-14. Este aumento de serotonina en las sinapsis es un paso clave para que los ISRS ejerzan su efecto antidepresivo.

Acumulación de 5HT y Desensibilización de Receptores Postsinápticos.Finalmente, el incremento de serotonina en las sinapsis lleva a la desensibilización de los receptores postsinápticos de serotonina, como se muestra en la Figura 7-15. Esta regulación a la baja de los receptores postsinápticos es crucial, ya que reduce los efectos secundarios de los ISRS una vez que se ha desarrollado tolerancia al tratamiento.

Conclusión: Efecto Terapéutico en Cascada. Este modelo de acción sugiere un mecanismo farmacológico en cascada a través del cual los ISRS desinhiben la liberación de serotonina en vías clave del cerebro, produciendo sus efectos terapéuticos de manera retardada. Al mismo tiempo, se hipotetiza que los efectos secundarios se deben a la acción aguda de la serotonina en vías y receptores no deseados.

En resumen, los ISRS logran sus efectos terapéuticos modulando de manera gradual los niveles de serotonina, primero bloqueando su recaptación y, luego, desensibilizando receptores clave, lo que permite un aumento sostenido de la señalización serotoninérgica.

Propiedades Únicas de Cada ISRS: No Tan Selectivos como Parecen

Aunque los seis Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) comparten el mismo mecanismo de acción principal, que es la inhibición del transportador de serotonina o TSER, presentan características farmacológicas únicas que pueden generar diferencias en la respuesta terapéutica y la tolerabilidad en pacientes específicos.

Evidencias Clínicas de Diferencias entre ISRS. En los ensayos clínicos, a menudo se observan pequeñas diferencias entre la eficacia o los efectos secundarios de los distintos ISRS. Sin embargo, en la práctica clínica, los prescriptores notan que pacientes individuales pueden responder de manera muy distinta a uno u otro ISRS. Este fenómeno se debe a que cada ISRS tiene acciones secundarias únicas que no comparten con los demás, lo que explica el amplio rango de reacciones individuales.

Acciones Secundarias Únicas de Cada ISRS:

• Fluoxetina: Además de inhibir el TSER, tiene la capacidad de inhibir la recaptación de noradrenalina (IRN) y de actuar como antagonista de los receptores 5HT2C. Esto puede contribuir a sus efectos activadores y potencialmente influir en la motivación y la energía de los pacientes (Figura 7-16).
• Sertralina: Tiene la capacidad de inhibir el transportador de dopamina (TDA) y se une también a los receptores σ1, lo que podría mejorar la motivación y la concentración en algunos pacientes, además de tener acciones ansiolíticas adicionales (Figura 7-17).
• Paroxetina: Sus acciones incluyen un leve efecto anticolinérgico, lo cual puede tener efectos sedantes. También inhibe de manera débil el transportador de noradrenalina (NAT) y la óxido nítrico sintasa (ONS), lo que puede explicar los efectos secundarios sexuales en algunos pacientes (Figura 7-18).
• Fluvoxamina: Este ISRS tiene una acción particular sobre los receptores σ1, lo cual se ha asociado con beneficios potenciales en casos de ansiedad y depresión psicótica (Figura 7-19).
• Citalopram: Se compone de dos enantiómeros, R y S, de los cuales el enantiómero R tiene propiedades antihistamínicas débiles y puede interferir con el efecto del enantiómero S en la inhibición del TSER. Por ello, se ha desarrollado y comercializado principalmente el enantiómero S-citalopram como un medicamento independiente (Figuras 7-20 y 7-21).

Conclusión: La Individualidad en la Elección del ISRS. Estas acciones secundarias únicas de cada ISRS explican por qué algunos pacientes pueden experimentar mejores respuestas terapéuticas o menos efectos secundarios con un ISRS en comparación con otro. Aunque aún no se ha demostrado de manera definitiva si estos diferentes perfiles de unión influyen directamente en la eficacia y tolerabilidad, las hipótesis farmacológicas sugieren que los prescriptores pueden ajustar el tratamiento basándose en estas propiedades específicas. Por lo tanto, se justifica el ensayo empírico de distintos ISRS para encontrar la mejor opción para cada paciente, desafiando la percepción de que todos los ISRS son «iguales».

Fluoxetina: un ISRS con propiedades de antagonista de 5HT_2C

La fluvoxamina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) que se destaca por su particular capacidad de unirse a los receptores σ₁, lo cual la diferencia de otros antidepresivos en su grupo. Aunque fue uno de los primeros ISRS en ser lanzados para el tratamiento de la depresión a nivel mundial, en los Estados Unidos no fue aprobado oficialmente para esta indicación, sino que se ha utilizado principalmente para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y de otros trastornos de ansiedad.

Además, la fluvoxamina se encuentra actualmente disponible en una formulación de liberación controlada, lo cual permite una administración de dosis única diaria, en contraste con la formulación de liberación inmediata, que debido a su corta vida media requiere dos tomas diarias. Esta nueva formulación ha mostrado resultados prometedores, especialmente en la remisión del TOC y de la ansiedad social, y además podría estar asociada con menos sedación debido a la reducción de picos de dosis.

En resumen, la fluvoxamina se posiciona como un ISRS versátil, no solo efectivo para los trastornos de ansiedad y el TOC, sino también con potenciales ventajas terapéuticas en la depresión psicótica, diferenciándose por sus propiedades de unión al receptor σ₁.

Citalopram: un antidepresivo con un enantiómero «bueno» y uno «malo»

El citalopram es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) que se compone de dos enantiómeros, llamados R y S. Estos enantiómeros son imágenes especulares entre sí, lo cual significa que tienen la misma estructura química, pero sus moléculas están orientadas de manera opuesta (como se muestra en la Figura 7-20).

Implicaciones clínicas. Dado que la presencia del enantiómero R puede reducir la eficacia general del fármaco, en dosis bajas el citalopram racémico puede tener acciones inconsistentes en términos terapéuticos. Por esta razón, es necesario aumentar las dosis para optimizar el tratamiento, lo cual presenta un riesgo potencial de prolongación del intervalo QTc, un efecto secundario que puede ser especialmente relevante en pacientes vulnerables, como los ancianos.

En resumen, el citalopram es un ISRS eficaz, pero su forma racémica contiene un enantiómero R que puede afectar la capacidad terapéutica del enantiómero S. Esto ha llevado a la preferencia por otros antidepresivos que no presentan esta interferencia interna entre enantiómeros.

Escitalopram: La quintaesencia de los ISRS

El escitalopram es una versión refinada del citalopram que se desarrolló para mejorar las propiedades de su forma racémica. La solución fue eliminar el enantiómero R, que no contribuye a las propiedades terapéuticas deseadas, dejando solo el enantiómero S en su composición (como se muestra en la Figura 7-21). Esto dio como resultado un fármaco más eficaz y con menos efectos secundarios.

Beneficios del escitalopram:

• Eliminación del enantiómero R: Al contener únicamente el enantiómero S puro, el escitalopram elimina las propiedades antihistamínicas no deseadas que se asocian con la forma R, lo que reduce efectos secundarios como la sedación.
• Mayor seguridad en dosis bajas: Al evitar la interferencia del enantiómero R, el escitalopram proporciona una inhibición más pura y efectiva del TSER, lo cual permite alcanzar la eficacia terapéutica con dosis más bajas y sin el riesgo de prolongación del intervalo QTc.
• Mejor tolerabilidad: El escitalopram es considerado uno de los ISRS mejor tolerados, gracias a la eliminación de interacciones no deseadas y a una menor propensión a interacciones farmacológicas mediadas por el sistema CYP P450, lo que reduce el riesgo de efectos adversos en combinación con otros medicamentos.

En resumen, el escitalopram representa una mejora del citalopram racémico, al concentrar únicamente el enantiómero S, que es el activo. Esta refinación farmacológica ha llevado a un ISRS con mayor seguridad, eficacia y tolerabilidad, consolidándose como una opción terapéutica eficaz para el tratamiento de la depresión y los trastornos de ansiedad.

Agonistas parciales/inhibidores de la recaptación de serotonina (APIRS)

Los agonistas parciales/inhibidores de la recaptación de serotonina (APIRS) son una categoría de antidepresivos como la vilazodona, que combina la inhibición del transportador de serotonina (TSER) con un agonismo parcial del receptor 5HT1A. Esta combinación de mecanismos se ha mostrado efectiva para mejorar las propiedades antidepresivas y la tolerabilidad comparada con otros ISRS/IRSN.

Mecanismo de acción de los APIRS:

1. Ocupación inmediata de receptores y TSER: Al administrar un APIRS, como se muestra en la Figura 7-23, se ocupan simultáneamente la mitad de los transportadores de serotonina (TSER) y los receptores 5HT1A, lo que da inicio al efecto terapéutico.
2. Bloqueo del TSER y aumento de serotonina: La ocupación del TSER lleva a un aumento inicial de serotonina en la neurona serotonérgica (figura 7-24), lo que desensibiliza o regula a la baja los receptores 5HT1A somatodendríticos.
3. Desensibilización de autoreceptores: El aumento de serotonina en las áreas somatodendríticas desensibiliza estos autoreceptores, reduciendo la inhibición del flujo neuronal. Esta desensibilización es clave para la liberación sostenida de serotonina en las terminales axónicas.
4. Liberación neuronal de serotonina: Una vez que los receptores somatodendríticos han sido regulados a la baja, se desinhibe el flujo de impulso en la neurona serotonérgica, lo cual incrementa la liberación de serotonina en el terminal axónico (figura 7-26).
5. Acción en autorreceptores postsinápticos y liberación de dopamina: La combinación del agonismo parcial y la inhibición de la recaptación conduce a acciones más rápidas en los receptores 5HT1A postsinápticos (figura 7-26). Esta activación de los receptores 5HT1A, junto con la liberación de dopamina (figura 7-27), se correlaciona con una mejora en la disfunción sexual y una menor ganancia de peso.

En resumen, los APIRS actúan bloqueando el TSER y activando parcialmente los receptores 5HT1A, lo que resulta en un aumento más inmediato y sostenido de la serotonina que en el caso de los ISRS aislados. Este mecanismo se ha mostrado eficaz para reducir los efectos secundarios como la disfunción sexual, así como para mejorar los síntomas antidepresivos.

Inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina (IRSN)

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) combinan la inhibición del transportador de serotonina (TSER), característica de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), con la inhibición del transportador de noradrenalina (NAT). Esta acción dual amplía el efecto antidepresivo al intervenir en dos sistemas importantes de neurotransmisión (serotonina y noradrenalina), potenciando su alcance en diversas regiones cerebrales.

Mecanismo de acción de los IRSN:

1. Inhibición dual de TSER y NAT: Los IRSN actúan bloqueando ambos transportadores, lo que potencia la serotonina y la noradrenalina en la sinapsis. Esto se ilustra claramente en la Figura 7-32, donde se observa cómo las bombas de recaptación de ambos neurotransmisores son bloqueadas, incrementando su disponibilidad en la sinapsis. Este mecanismo dual se ha asociado a un aumento de la eficacia antidepresiva en comparación con los ISRS, que sólo actúan sobre la serotonina.
2. Comparación de IRSN específicos: Diferentes IRSN tienen un perfil variable de inhibición entre TSER y NAT:
   • Duloxetina (Figura 7-29) inhibe tanto el TSER como el NAT, contribuyendo a su eficacia para aliviar el dolor físico, además de su efecto antidepresivo.
   • Venlafaxina y desvenlafaxina (Figura 7-28) inhiben ambos transportadores, pero en grados diferentes según la dosis. La venlafaxina se convierte en desvenlafaxina mediante la enzima CYP2D6, lo que modula su perfil de inhibición. La desvenlafaxina es un metabolito activo que tiene una acción relativamente mayor sobre el NAT, siendo eficaz a dosis específicas para el tratamiento de la depresión.
   • Milnaciprán y levomilnaciprán (Figuras 7-30 y 7-31) presentan una inhibición dual donde el enantiómero S-milnaciprán muestra mayor eficacia en la inhibición del NAT. Estas propiedades hacen que milnaciprán se utilice también para tratar el dolor físico asociado a la depresión.

Eficacia en el tratamiento del dolor: Un área donde los IRSN han demostrado una ventaja clara respecto a los ISRS es en el tratamiento del dolor. La inhibición combinada de TSER y NAT permite una acción más amplia y efectiva en la modulación del dolor, lo cual es especialmente relevante en pacientes con dolor asociado a trastornos depresivos. Este efecto se debe a la implicación de la noradrenalina en las vías descendentes de modulación del dolor.

En resumen, los IRSN ofrecen un mecanismo de acción que combina la inhibición del TSER y del NAT, lo que amplía su eficacia tanto en la depresión como en el dolor físico. Cada IRSN tiene un perfil diferente de inhibición, lo que permite su adaptación a las necesidades específicas del paciente.

La inhibición del NAT incrementa la liberación de dopamina en la corteza prefrontal

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), aunque se consideran antidepresivos de «acción dual», tienen un efecto adicional que potencia la liberación de dopamina (DA) en la corteza prefrontal (CPF), pero no en otras áreas del cerebro. Esta acción se ilustra en las Figuras 7-32 y 7-33 y destaca la influencia que tienen estos fármacos en tres sistemas de neurotransmisores.

Efectos de los IRSN sobre la dopamina en la corteza prefrontal:

1. Inhibición del transportador de noradrenalina (NAT): La inhibición de NAT por los IRSN aumenta la noradrenalina (NA) en la sinapsis, como se muestra en la Figura 7-32, donde ambas bombas de recaptación (TSER y NAT) están bloqueadas, permitiendo que tanto la serotonina como la noradrenalina aumenten en la sinapsis.
2. Tercera acción sobre la dopamina: Aunque los IRSN no inhiben directamente el transportador de dopamina (TDA), en la corteza prefrontal (una zona con pocos TDA), la inhibición de NAT permite un incremento de la difusión de la dopamina. Como se observa en la Figura 7-33A, la dopamina puede cruzar la sinapsis y extenderse, dado que no hay un TDA en esta zona que limite su radio de acción.
3. Efecto combinado en noradrenalina y dopamina: La inhibición de NAT no solo aumenta la difusión de noradrenalina (Figura 7-33B), sino que también eleva la cantidad de dopamina disponible y su radio de difusión en la corteza prefrontal (Figura 7-33C). Esto ocurre porque los transportadores de noradrenalina pueden captar tanto noradrenalina como dopamina, aumentando así la concentración de ambos neurotransmisores en esta región del cerebro.
4. Implicaciones clínicas de los IRSN: La corteza prefrontal es una región crucial asociada a la regulación de la cognición y otros síntomas de la depresión. Al permitir un incremento de la dopamina en esta zona específica, los IRSN presentan un efecto adicional a su acción dual sobre la serotonina y la noradrenalina, lo que teóricamente podría explicar su mayor eficacia en el tratamiento de la depresión mayor.

Conclusión. Los IRSN no solo inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina, sino que también aumentan los niveles de dopamina en la corteza prefrontal. Esto sugiere que podrían ser considerados como fármacos de «dos acciones y media», ya que su impacto en la dopamina está restringido a esta región cerebral específica. Esta característica les otorga una ventaja terapéutica teórica en comparación con los antidepresivos que solo actúan sobre dos neurotransmisores.

Duloxetina: Un IRSN efectivo en la depresión y el dolor crónico

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) caracterizado por una inhibición ligeramente más potente del TSER que del NAT (Figura 7-29). Este perfil farmacológico ha permitido transformar la comprensión clásica sobre la relación entre la depresión y el dolor.

Nuevos hallazgos sobre el dolor en la depresión:

Tradicionalmente, se pensaba que el dolor en la depresión era principalmente psíquico («siento tu dolor») y que no existía una conexión directa con el dolor somático («¡ay!»), que se atribuía a problemas físicos sin relación con el estado emocional. En consecuencia, el dolor físico no se trataba con antidepresivos, ya que se consideraba independiente de la depresión.

Sin embargo, estudios con duloxetina han demostrado que este IRSN alivia tanto la depresión como el dolor crónico, e incluso ha mostrado ser efectivo para tratar diversas condiciones de dolor sin depresión, como:

• Dolor neuropático diabético periférico.
• Fibromialgia.
• Dolor musculoesquelético crónico, asociado a osteoartritis y problemas de la zona lumbar.

Eficacia en el tratamiento del dolor: Estos resultados han llevado a reconocer que los síntomas físicos dolorosos son una parte legítima de la depresión y no solo manifestaciones de dolor emocional. Los IRSN, como la duloxetina, han demostrado ser superiores a los ISRS en el tratamiento de condiciones dolorosas y síntomas de dolor físico relacionados con la depresión. La inhibición del NAT parece jugar un papel fundamental en este beneficio, no solo para tratar el dolor sin depresión, sino también para aliviar los síntomas de dolor físico asociados a episodios depresivos mayores.

Acciones adicionales y recomendaciones de uso:

1. Síntomas cognitivos en depresión geriátrica: La duloxetina también ha mostrado eficacia en el tratamiento de síntomas cognitivos prominentes en la depresión geriátrica, posiblemente debido a su efecto pronoradrenérgico y prodopaminérgico en la corteza prefrontal (Figura 7-33).
2. Administración: Se recomienda iniciar la duloxetina con una dosificación de dos veces al día para mejorar la tolerancia antes de pasar a una administración diaria, especialmente durante el ajuste a dosis superiores.
3. Comparación con venlafaxina: En comparación con la venlafaxina, la duloxetina tiende a tener una menor incidencia de hipertensión y síntomas de abstinencia más suaves.

En resumen, la duloxetina ha demostrado su eficacia tanto en el tratamiento de la depresión mayor como en el dolor crónico físico y cognitivo, proporcionando un enfoque integral para abordar síntomas que previamente no se consideraban parte de la depresión.

Milnaciprán: un IRSN con potente acción noradrenérgica

El milnaciprán fue el primer inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) lanzado al mercado en Japón y en varios países europeos, como Francia, donde se usa actualmente como antidepresivo. Sin embargo, en Estados Unidos, el milnaciprán no está aprobado para la depresión, sino para el tratamiento de la fibromialgia. Curiosamente, en Europa no se encuentra autorizado para esta última indicación.

Perfil farmacológico único. A diferencia de otros IRSN, el milnaciprán actúa como un inhibidor más potente del transportador de noradrenalina (NAT) que del transportador de serotonina (TSER) (Figura 7-30). Esta diferencia en su perfil farmacológico lo convierte en un IRSN atípico, ya que la mayoría de los IRSN presentan una inhibición más intensa del TSER. Esta característica puede explicar las particularidades clínicas del milnaciprán frente a otros fármacos de la misma clase.

Implicaciones terapéuticas de la potente inhibición del NAT:

1. Tratamiento del dolor crónico y síntomas físicos asociados a la depresión: Dado que las acciones noradrenérgicas son fundamentales en la modulación del dolor, la inhibición potente del NAT por parte del milnaciprán sugiere que podría ser especialmente útil en situaciones que incluyan síntomas físicos dolorosos asociados a la depresión unipolar y el dolor crónico neuropático.
2. Mejora de síntomas cognitivos: La inhibición del NAT también podría ser favorable para tratar los síntomas cognitivos de la depresión y aquellos vinculados a la fibromialgia, como el llamado «fibro-fog» o niebla mental, que se caracteriza por problemas de concentración, memoria y atención.
3. Efecto energizante: El milnaciprán tiende a ser más activador y energizante que otros IRSN, lo que puede ser beneficioso para combatir síntomas residuales de los ISRS como la fatiga, falta de energía y desinterés.

Efectos secundarios específicos:

1. Sudoración y dificultades en la micción: La potente inhibición noradrenérgica del NAT puede estar relacionada con efectos secundarios como sudoración excesiva y dificultades para orinar. Este último efecto podría deberse a la activación de receptores alfa en la vejiga, lo que puede aliviarse con un antagonista alfa si es necesario.
2. Administración: Debido a su vida media más corta, el milnaciprán generalmente se administra dos veces al día.

Conclusión: El milnaciprán es un IRSN con un perfil clínico distintivo, gracias a su inhibición preferencial del NAT. Este perfil le confiere una eficacia particular en el manejo del dolor y de los síntomas cognitivos, además de proporcionar un efecto energizante que puede ser útil en pacientes con síntomas residuales de depresión tratados previamente con ISRS.

Levomilnaciprán: el enantiómero activo del milnaciprán

El levomilnaciprán es una versión refinada del milnaciprán, compuesta por el enantiómero S o levoenantiómero (Figura 7-31). El milnaciprán original es una mezcla racémica, es decir, contiene dos enantiómeros: R (dextro) y S (levo) (Figura 7-30). El enantiómero S ha sido identificado como el componente más activo y ha sido desarrollado como un fármaco independiente.

Características farmacológicas del levomilnaciprán:

1. Mayor inhibición del NAT que del TSER: Al igual que el milnaciprán racémico, el levomilnaciprán inhibe de manera más potente el transportador de noradrenalina (NAT) en comparación con el transportador de serotonina (TSER). Esta característica puede proporcionar beneficios específicos en el manejo de síntomas como fatiga y falta de energía, los cuales son comunes en episodios depresivos mayores.
2. Formulación de liberación controlada: A diferencia del milnaciprán racémico, que requiere dos administraciones diarias debido a su vida media corta, el levomilnaciprán se formula en una presentación de liberación controlada. Esto permite que se administre una vez al día, facilitando la adherencia al tratamiento.

Usos terapéuticos: El levomilnaciprán ha sido desarrollado y aprobado específicamente para el tratamiento del trastorno depresivo mayor unipolar en Estados Unidos. Su perfil farmacológico y su acción predominante sobre la noradrenalina lo posicionan como una opción terapéutica especialmente adecuada para pacientes que experimentan síntomas residuales de fatiga, falta de energía y desmotivación, los cuales pueden no responder tan bien a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

En resumen, el levomilnaciprán es el enantiómero activo del milnaciprán y ofrece ventajas como una inhibición más potente del NAT, un perfil de dosificación simplificado y una eficacia particular en el manejo de síntomas de depresión asociados con falta de energía y fatiga.

Inhibidores de la recaptación de noradrenalina dopamina (IRND): bupropión

El bupropión es el prototipo de los IRND (Inhibidores de la Recaptación de Noradrenalina y Dopamina), que actúa bloqueando débilmente tanto el transportador de dopamina (TDA) como el transportador de noradrenalina (NAT) (Figura 7-34). Aunque este mecanismo parece modesto, los efectos del bupropión han sido observados como más potentes de lo que estas acciones débiles podrían explicar.

Mecanismo de acción:

1. Inhibición débil del TDA y NAT: El bupropión ejerce una inhibición débil tanto del TDA como del NAT, lo cual incrementa los niveles de dopamina (DA) y noradrenalina (NA) en las sinapsis, respectivamente (Figura 7-35). No se han identificado otras acciones específicas relevantes para este fármaco.
2. Metabolismo y activación de metabolitos: Una característica fundamental del bupropión es que se metaboliza en varios metabolitos activos, algunos de los cuales tienen una inhibición más potente del NAT y comparable del TDA. Entre estos, destaca la radafaxina, un metabolito clave que podría ser responsable de gran parte de las acciones del bupropión. Por esta razón, el bupropión se considera un profármaco, pues no solo es un agente activo en sí mismo, sino también un precursor de otros compuestos activos.

Efectos clínicos del bupropión:

1. Acción en la corteza prefrontal y el estriado: El bupropión puede influir en la neurotransmisión de NA y DA mediante la inhibición del NAT en la corteza prefrontal (Figura 7-36A y 7-36B) y la inhibición del TDA en el estriado (Figura 7-36C). Esta doble acción podría explicar su eficacia para mitigar síntomas de depresión sin necesidad de una alta ocupación de los transportadores.
2. Niveles de ocupación del TDA y NAT: En estudios con tomografía por emisión de positrones (PET), se ha observado que el bupropión a dosis terapéuticas solo ocupa entre el 10% y 30% del TDA en el estriado, lo cual se considera insuficiente para provocar euforia o adicción. Esto contrasta con otros agentes más potentes sobre el TDA, como los estimulantes de abuso (p.ej., cocaína) que ocupan rápidamente más del 50% de estos transportadores, desencadenando un efecto de recompensa no deseado.
3. Efectividad en la depresión y baja incidencia de disfunción sexual: Debido a que el bupropión carece de un componente serotoninérgico significativo, no genera disfunción sexual, a diferencia de los ISRS. Además, es especialmente útil en pacientes con síntomas de «síndrome de deficiencia de dopamina» y «afecto positivo reducido», que no mejoran con los ISRS.
4. Presentaciones de liberación prolongada: Originalmente, el bupropión se administraba tres veces al día en su formulación de liberación inmediata, lo cual se asociaba a una mayor frecuencia de convulsiones debido a los picos de concentración plasmática. Las formulaciones más recientes, de liberación prolongada (SR y XL), han mejorado significativamente la tolerabilidad y la adherencia al tratamiento.

Conclusión: El bupropión se destaca como un IRND eficaz para el tratamiento de la depresión unipolar y la adicción a la nicotina, gracias a su inhibición moderada del NAT y del TDA y su capacidad para modular indirectamente la transmisión adrenérgica. La combinación de su perfil de liberación prolongada y la baja incidencia de disfunción sexual lo convierte en una opción valiosa para pacientes que no responden bien a los ISRS o que sufren efectos secundarios adversos con estos tratamientos.

Agomelatina: un regulador de los ritmos circadianos con efecto antidepresivo

La agomelatina es un antidepresivo utilizado principalmente para el tratamiento de la depresión unipolar, especialmente en países fuera de Estados Unidos. Este fármaco tiene la capacidad de actuar como un agonista de los receptores de melatonina (MT1 y MT2) y como antagonista de los receptores 5HT2C (Figura 7-37). Estas acciones duales permiten a la agomelatina resincronizar los ritmos circadianos y mejorar los síntomas depresivos.

Mecanismo de acción:

1. Resincronización de ritmos circadianos: La agomelatina se une a los receptores de melatonina en el núcleo supraquiasmático (SQN), que actúa como el «marcapasos» del cerebro (Figura 7-39). De esta forma, la agomelatina puede actuar como un «sustituto de la melatonina» para restablecer los ritmos circadianos, especialmente durante la noche, cuando la melatonina se encuentra habitualmente desincronizada en la depresión unipolar.
2. Antagonismo de los receptores 5HT2C: La agomelatina también bloquea los receptores 5HT2C, ubicados en la corteza prefrontal y el núcleo rafe (Figura 7-38). Este bloqueo libera la dopamina (DA) y noradrenalina (NA) en la corteza prefrontal, lo cual mejora los síntomas depresivos al modular positivamente estos neurotransmisores.

Efectos específicos de la agomelatina en la corteza prefrontal:

1. Liberación de dopamina y noradrenalina: La agomelatina, al antagonizar los receptores 5HT2C, desinhibe la liberación de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal (Figura 7-38). Normalmente, la serotonina inhibe la liberación de estos neurotransmisores a través de las interneuronas GABA. Sin embargo, al bloquear los 5HT2C, la agomelatina permite que estos neurotransmisores se liberen, facilitando la regulación emocional y cognitiva.
2. Estudios de liberación de neurotransmisores: Los gráficos en la Figura 7-38 muestran cómo la agomelatina incrementa la liberación de noradrenalina y dopamina en la corteza prefrontal en comparación con un vehículo inactivo. Esto confirma su acción sobre estos sistemas, lo que contribuye a su eficacia antidepresiva.

Acción combinada para la regulación del sueño y la mejora de la depresión: En la Figura 7-39, se observa cómo la agomelatina actúa simultáneamente sobre los receptores de melatonina (MT1 y MT2) en el SQN, restableciendo los ritmos circadianos, y bloqueando los receptores 5HT2C para promover la liberación de noradrenalina y dopamina. Esta combinación de acciones permite a la agomelatina resincronizar los ritmos circadianos desincronizados durante la depresión unipolar, mejorando así los síntomas depresivos y favoreciendo un patrón de sueño más saludable.

Conclusión: La agomelatina es un antidepresivo único que actúa como agonista de los receptores de melatonina y antagonista de los receptores 5HT2C, lo que le permite restablecer los ritmos circadianos y mejorar la liberación de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal. Esto la convierte en una opción eficaz para tratar la depresión unipolar y los síntomas de desincronización circadiana comunes en esta condición.

Mirtazapina: un antidepresivo multifuncional

La mirtazapina es un antidepresivo ampliamente utilizado a nivel mundial que se diferencia de otros tratamientos para la depresión unipolar debido a su mecanismo de acción, ya que no bloquea ningún transportador de monoaminas. En lugar de eso, la mirtazapina actúa bloqueando diversos receptores clave en el cerebro, lo que la convierte en un fármaco con un perfil multifuncional.

Mecanismos de acción de la mirtazapina:

1. Antagonismo de los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3: La mirtazapina bloquea varios receptores de serotonina (Figura 7-40), lo cual tiene importantes implicaciones clínicas:
   • El bloqueo de 5HT2A está asociado con una mejora del sueño y un aumento de la liberación de dopamina en la corteza prefrontal, lo que potencia sus efectos antidepresivos.
   • El antagonismo en 5HT2C contribuye a una mayor liberación de noradrenalina y dopamina, lo que teóricamente puede mejorar los síntomas depresivos.
   • El bloqueo de 5HT3 se ha relacionado con una reducción de los síntomas gastrointestinales y un mejor perfil de tolerabilidad.
2. Antagonismo de los receptores alfa-2 adrenérgicos: Esta acción de la mirtazapina permite un refuerzo de la liberación de noradrenalina y, secundariamente, de serotonina. Este mecanismo es común con otros antidepresivos como la mianserina, que también tiene propiedades antagonistas alfa-2.
3. Antagonismo de los receptores H1: La mirtazapina bloquea los receptores de histamina (H1), lo que explica su efecto sedante y su asociación con un posible aumento de peso.

Comparación con la mianserina: La mianserina, como se muestra en la Figura 7-40, comparte algunas características con la mirtazapina, como el antagonismo de los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3. Sin embargo, se diferencia en que tiene efectos adicionales sobre los receptores alfa-1 adrenérgicos, lo que puede reducir su capacidad para potenciar la liberación de serotonina. Por esta razón, la mianserina eleva principalmente la neurotransmisión noradrenérgica.

Implicaciones clínicas:

• Sedación y aumento de peso: La acción sobre los receptores H1 contribuye a un efecto sedante y al posible aumento de peso en pacientes tratados con mirtazapina. Esto puede ser beneficioso para aquellos pacientes que experimentan insomnio junto con la depresión.
• Mejora del sueño: La mirtazapina puede ser útil para mejorar el sueño de ondas lentas en pacientes deprimidos, debido a su antagonismo de los receptores 5HT2A.
• Aumento de dopamina y noradrenalina: El antagonismo de los receptores 5HT2C permite un incremento de la liberación de noradrenalina y dopamina en la corteza prefrontal, lo que es beneficioso para tratar los síntomas depresivos.

Conclusión: La mirtazapina es un antidepresivo de la clase NaSSA (antagonista específico de noradrenalina y serotonina) que destaca por sus múltiples mecanismos de acción. Su perfil multifuncional, que incluye el antagonismo de varios receptores de serotonina, histamina y receptores alfa-2, le otorga efectos antidepresivos eficaces, además de propiedades para mejorar el sueño y aumentar la liberación de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal.

Acciones antagonistas Alfa-2: refuerzo dual de serotonina y noradrenalina

El antagonismo alfa-2 es un mecanismo clave para reforzar la liberación de monoaminas y potenciar la acción antidepresiva. La noradrenalina (NA) y la serotonina (5HT) pueden inhibir su propia liberación mediante la activación de autorreceptores alfa-2 y 5HT1B, respectivamente (Figura 7-41A). Sin embargo, cuando se administra un antagonista alfa-2, se desactiva esta retroalimentación negativa y se potencia la liberación de ambos neurotransmisores.

Mecanismo de acción del antagonismo alfa-2:

1. Liberación de noradrenalina (NA):
   • Normalmente, la noradrenalina inhibe su propia liberación al unirse a los autorreceptores alfa-2 ubicados en las neuronas noradrenérgicas (Figura 7-41B, derecha). Cuando se administra un antagonista alfa-2, como la mirtazapina, se desinhibe esta acción, permitiendo un aumento de la liberación de noradrenalina en la corteza y el rafe (Figura 7-41C, derecha).
2. Liberación de serotonina (5HT):
   • La serotonina también se autorregula a través de sus propios autorreceptores 5HT1B en las neuronas serotoninérgicas (Figura 7-41A, izquierda). Adicionalmente, los heterorreceptores alfa-2 en estas neuronas actúan como «frenos» controlados por la noradrenalina, que puede migrar y disminuir la liberación de serotonina (Figura 7-41B, izquierda).
   • Al bloquear estos heterorreceptores alfa-2 mediante un antagonista, se potencia la liberación de serotonina, produciendo un refuerzo dual de serotonina y noradrenalina (Figura 7-41C, izquierda).

Sinergia entre el antagonismo alfa-2 y los IRSN: El antagonismo alfa-2 no solo refuerza la liberación de noradrenalina, sino que también potencia la liberación de serotonina mediante un mecanismo distinto al de los IRSN (Figura 7-41C). Mientras que los IRSN bloquean los transportadores de monoaminas, el antagonismo alfa-2 actúa desinhibiendo la liberación mediante la inhibición de los autorreceptores presinápticos. Esta combinación puede tener un efecto sinérgico, aumentando la señal desinhibitoria en ambos neurotransmisores.

Combinación de mirtazapina con IRSN: Debido a esta sinergia, los antagonistas alfa-2 como la mirtazapina se combinan frecuentemente con IRSN en pacientes que no responden adecuadamente a un IRSN por sí solo. Esta combinación es a menudo llamada «combustible para cohetes de California», debido a su eficacia para sacar a los pacientes de una depresión profunda.

Conclusión: El antagonismo alfa-2 es un enfoque terapéutico que facilita la liberación de noradrenalina y serotonina al «cortar el cable del freno» de los autorreceptores presinápticos. Este mecanismo se complementa eficazmente con los IRSN, creando un efecto potente y sinérgico para mejorar los síntomas de la depresión. La mirtazapina se aprovecha de esta acción dual, lo que la convierte en una opción ideal para combinar con IRSN en casos de depresión resistente.

Acción antagonista 5HT₃: Desinhibición de neurotransmisores clave para la depresión

Los receptores 5HT₃ son bien conocidos en su papel periférico relacionado con náuseas, vómitos y motilidad intestinal. Sin embargo, su función en el cerebro también es esencial, especialmente en el contexto del tratamiento de la depresión unipolar con antagonistas como la mirtazapina y la vortioxetina.

Mecanismo de acción de los receptores 5HT3:

1. Inhibición mediada por GABA:
   • Los receptores 5HT3 en el cerebro están ubicados principalmente en interneuronas GABAérgicas, donde actúan como receptores excitatorios. La activación de los receptores 5HT3 por la serotonina provoca la liberación de GABA, que a su vez inhibe la actividad de otras neuronas, como las que liberan noradrenalina (NA) y acetilcolina (ACh) (Figura 7-43, parte superior).
2. Regulación del glutamato:
   • Además de inhibir las neuronas de NA y ACh, las interneuronas GABA también reducen la liberación de glutamato (Glu) en la corteza prefrontal (Figura 7-42, parte superior). Esto limita la liberación de una serie de neurotransmisores, incluyendo dopamina (DA), NA, ACh y histamina (HA), lo cual puede influir negativamente en el estado de ánimo y la función cognitiva.

Acción de los antagonistas 5HT3:

1. Desinhibición de GABA:
   • Cuando se administra un antagonista 5HT3, como la mirtazapina o la vortioxetina, se bloquea la actividad del receptor 5HT3, lo cual desinhibe las interneuronas GABA y permite la liberación de glutamato (Figura 7-42, parte inferior). Esta desinhibición es crucial, ya que el glutamato es un regulador clave de la liberación de otros neurotransmisores.
2. Aumento de la liberación de neurotransmisores:
   • La desinhibición de GABA provoca un aumento de la liberación de noradrenalina (NA) y acetilcolina (ACh), que se observa en la corteza prefrontal (Figura 7-43, parte inferior). Esta liberación mejorada de neurotransmisores contribuye a acciones antidepresivas y a la mejora de funciones cognitivas relacionadas con estos sistemas.
3. Regulación de múltiples sistemas:
   • El antagonismo de 5HT3 no solo facilita la liberación de NA y ACh, sino que también aumenta la liberación de otros neurotransmisores como la dopamina (DA) y la histamina (HA) en ciertas regiones cerebrales, lo cual potencia el efecto terapéutico global.

Implicaciones clínicas: El bloqueo de los receptores 5HT3 no solo protege contra náuseas y vómitos causados por la serotonina, sino que también tiene un efecto antidepresivo potente debido a la desinhibición de interneuronas GABA. Esto permite la liberación de neurotransmisores críticos como el glutamato, noradrenalina, dopamina y acetilcolina, que son fundamentales para el estado de ánimo y la función cognitiva.

Conclusión: Los antagonistas de 5HT3 como la mirtazapina y la vortioxetina juegan un papel esencial al desinhibir las interneuronas GABA, lo cual aumenta la liberación de neurotransmisores clave en el tratamiento de la depresión. Este enfoque permite una modulación más efectiva de sistemas como el de la noradrenalina, acetilcolina y glutamato, contribuyendo a mejorar los síntomas depresivos y cognitivos en los pacientes.

Inhibidores de la recaptación/antagonistas de serotonina (AIRS): Trazodona y Nefazodona

Los inhibidores de la recaptación/antagonistas de serotonina (AIRS) son una clase de antidepresivos que combinan la inhibición del transportador de serotonina (TSER) con el antagonismo de los receptores 5HT2A y 5HT2C. Los fármacos prototipo de esta categoría son la trazodona y la nefazodona, aunque esta última ha sido en gran medida retirada del uso clínico debido a su asociación con toxicidad hepática.

Características de la trazodona:

1. Acciones multifuncionales:
   • La trazodona actúa como un antagonista de los receptores de serotonina 5HT2A y 5HT2C (Figura 7-44), pero también bloquea otros subtipos de receptores de serotonina como los 5HT1D, 5HT2B, 5HT7 y 5HT1A (Figura 7-45). Esta diversidad en sus mecanismos de acción le permite tener efectos variados según la dosis.
   • Además, la trazodona posee propiedades agonistas parciales en los receptores 5HT1A y antagonistas en los receptores de histamina H1 y receptores adrenérgicos alfa (α1A, α1B, α2C). Estas interacciones adicionales le otorgan un perfil sedante y favorecen la mejora del sueño en pacientes con depresión.
2. Diferencias por dosis:
   • A dosis bajas, la trazodona predomina en sus interacciones con los receptores de mayor afinidad como los 5HT2A y los receptores H1. Esto se traduce en efectos sedantes y ansiolíticos, útiles para mejorar la calidad del sueño en personas deprimidas.
   • A dosis más altas, sus efectos se extienden a receptores de menor afinidad, ampliando su espectro de acción para incluir efectos antidepresivos más completos al bloquear la recaptación de serotonina y modular otros sistemas de neurotransmisores.
3. Comparación con la nefazodona:
   • La nefazodona, al igual que la trazodona, bloquea los receptores 5HT2A y tiene un antagonismo más débil sobre los 5HT2C (Figura 7-44). Sin embargo, se diferencia en que presenta una inhibición adicional del NAT (transportador de noradrenalina), aunque su uso ha disminuido debido al riesgo de hepatotoxicidad.

Propiedades y perfil de unión de la trazodona: En estudios recientes, se ha identificado que la trazodona tiene afinidades variables por una amplia gama de receptores (Figura 7-45). A dosis bajas, actúa principalmente sobre los receptores de mayor afinidad como los 5HT2A y H1, mientras que a dosis más altas puede involucrar una mayor gama de receptores como los adrenérgicos y otros subtipos de serotonina, lo que le permite ejercer acciones multifuncionales.

Conclusión: La trazodona se clasifica como un inhibidor de la recaptación/antagonista de serotonina (AIRS), combinando su capacidad de bloquear la recaptación de serotonina con el antagonismo de múltiples receptores de serotonina y adrenérgicos. Esto le permite actuar de manera diferenciada según la dosis, ofreciendo beneficios tanto en el manejo del sueño como en el tratamiento de la depresión. La nefazodona, aunque también forma parte de esta categoría, ha sido retirada en gran parte del uso clínico debido a su toxicidad hepática.

¿Diferentes fármacos a diferentes dosis y a distintas tasas de administración?

La trazodona es un antidepresivo de acción dual que actúa como antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina (AIRS), y se utiliza de manera versátil en la práctica clínica debido a su eficacia a diferentes dosis y en distintas formulaciones. Sus acciones terapéuticas varían según la dosis administrada, siendo útil tanto para el tratamiento de la depresión como para el manejo del insomnio.

Mecanismos de acción de la trazodona según la dosis:

1. Dosis bajas como hipnótico (25-150 mg):
   • A dosis bajas, la trazodona actúa principalmente como antagonista de los receptores 5HT2A, alfa-1 y H1 (Figura 7-46), lo que resulta en efectos hipnóticos. La bloqueo de los receptores 5HT2A mejora la calidad del sueño al aumentar el sueño de ondas lentas, mientras que el antagonismo de los receptores alfa-1 y H1 reduce la excitación de las monoaminas, favoreciendo el sueño.
   • Esta acción hipnótica rápida se logra a través de una formulación de liberación inmediata, que alcanza rápidamente su pico de concentración plasmática y es eliminada del sistema por la mañana (Figura 7-47). Por esta razón, se ha convertido en una opción popular para tratar el insomnio residual en pacientes con depresión tratados con ISRS o IRSN.
2. Dosis más altas para el tratamiento de la depresión (150-600 mg):
   • A dosis más elevadas, la trazodona no solo actúa sobre los receptores de alta afinidad, sino que también bloquea otros receptores de serotonina como 5HT2C, 5HT1D y 5HT7, así como los receptores alfa-2 (Figura 7-46). Además, inhibe la recaptación de serotonina (TSER), lo cual es fundamental para su acción antidepresiva.
   • Estas dosis más altas permiten la liberación de monoaminas de manera más amplia, lo que contribuye a sus efectos antidepresivos y a la mejora del estado de ánimo, la energía y la motivación.

Comparativa de formulaciones: IR vs. XR: La formulación original de trazodona era de liberación inmediata (IR), la cual requería múltiples dosis diarias y estaba asociada a un mayor riesgo de sedación diurna debido a los picos plasmáticos altos alcanzados tras cada dosis (Figura 7-47). Sin embargo, se ha desarrollado una formulación de liberación prolongada (XR), que permite la administración una vez al día y mantiene niveles plasmáticos estables, lo que reduce significativamente la sedación diurna.

Beneficios clínicos de la trazodona:

1. Perfil de efectos secundarios favorable:
   • A diferencia de los ISRS/IRSN, la trazodona bloquea los receptores 5HT2A y 5HT2C, lo cual se asocia con una menor incidencia de disfunción sexual, insomnio y ansiedad (Figura 7-48B). Esto se debe a que los ISRS/IRSN, al aumentar la serotonina de manera generalizada, pueden estimular estos receptores y causar estos efectos secundarios (Figura 7-48A).
2. Potenciación del tratamiento antidepresivo:
   • La trazodona puede ser utilizada como complemento en el tratamiento de la depresión, especialmente en casos donde el insomnio persiste a pesar de la medicación con ISRS/IRSN. La mejora del sueño con trazodona puede aumentar las tasas de remisión al aliviar otros síntomas residuales como la anergia y el humor deprimido.

Conclusión La trazodona es un antidepresivo multifuncional que ofrece un perfil versátil de tratamiento. A dosis bajas, es un eficaz hipnótico debido a su bloqueo de los receptores 5HT2A, alfa-1 y H1, mientras que a dosis más altas, ejerce efectos antidepresivos completos al inhibir la recaptación de serotonina y bloquear múltiples receptores. Su formulación de liberación prolongada (XR) mejora la tolerabilidad y reduce la sedación diurna, lo cual es ideal para el tratamiento de la depresión unipolar con mínimos efectos secundarios.

Vortioxetina y los «Cuatro Magníficos» de la Cognición

Vortioxetina es un antidepresivo innovador que combina la inhibición del transportador de serotonina (TSER) con una serie de acciones específicas sobre diferentes receptores de serotonina. A diferencia de otros antidepresivos, vortioxetina tiene un efecto notable sobre los síntomas cognitivos de la depresión, especialmente mejorando la velocidad de procesamiento.

Mecanismo de acción de Vortioxetina:

• La vortioxetina actúa sobre múltiples receptores de serotonina, incluyendo:
  • Agonista de 5HT1A: asociado con efectos antidepresivos y ansiolíticos.
  • Antagonista de 5HT3 y 5HT7: que permite la desinhibición de la liberación de neurotransmisores como la dopamina, noradrenalina, y glutamato, potenciando la cognición y la plasticidad neuronal.
  • Agonismo parcial en 5HT1B y otros receptores menores, que ayudan a una liberación balanceada de neurotransmisores.

Estas acciones farmacológicas permiten una liberación equilibrada de neurotransmisores, lo que ayuda a restaurar las funciones cognitivas deterioradas en pacientes con depresión unipolar.

Los Cuatro Magníficos de la Cognición: La Figura 7-50 presenta un modelo peculiar y didáctico para entender los principales dominios de la cognición. Se representa a cada uno de estos cuatro componentes como un miembro de la famosa banda The Beatles:

1. Atención (John): Alude a la concentración y la capacidad de enfocarse en tareas específicas, fundamental para el procesamiento de la información.
2. Función Ejecutiva (Paul): Representa la capacidad de planificación, toma de decisiones y resolución de problemas.
3. Memoria (George): Implica la retención de información a corto y largo plazo, clave en el aprendizaje y la experiencia.
4. Velocidad de Procesamiento (Ringo): Considerado el «ritmo» de la cognición, se refiere a la rapidez con la que el cerebro procesa información y responde.

En este modelo, se enfatiza la idea de que todos estos componentes deben trabajar sincronizados para mantener una cognición saludable. De lo contrario, los síntomas cognitivos pueden afectar severamente el desempeño y la calidad de vida de los pacientes.

Vortioxetina y su impacto pro-cognitivo: Entre los efectos cognitivos, la velocidad de procesamiento es uno de los aspectos clave que la vortioxetina mejora más que otros antidepresivos. Este dominio cognitivo se mide a menudo mediante el Digital Symbol Substitution Test (DSST), una prueba que evalúa la capacidad de procesamiento y la agilidad mental. Los estudios muestran que los pacientes tratados con vortioxetina tienen una mejoría significativa en esta prueba, lo que sugiere una recuperación de la función cognitiva y una mejor adaptación al ritmo de las actividades diarias.

Importancia de la intervención en síntomas cognitivos: En el contexto de la depresión unipolar, es fundamental identificar y tratar los síntomas cognitivos de forma temprana, antes de que la pérdida de sinapsis y neuronas sea irreversible. La vortioxetina, con su acción diversificada sobre los receptores de serotonina, proporciona una opción eficaz para mejorar no solo el estado de ánimo sino también los aspectos cognitivos deteriorados de la depresión, promoviendo una recuperación integral.

En resumen, la vortioxetina destaca entre los antidepresivos por su capacidad para restaurar los «Cuatro Magníficos» de la cognición, haciendo que atención, función ejecutiva, memoria y velocidad de procesamiento trabajen al unísono para devolver a los pacientes su capacidad cognitiva y, en consecuencia, mejorar su calidad de vida.

Inhibición del TSER y Agonismo del 5HT_1A en la Vortioxetina

La vortioxetina combina dos mecanismos principales que contribuyen a su efecto antidepresivo y procognitivo: la inhibición del transportador de serotonina (TSER) y el agonismo del receptor 5HT_1A. Esta combinación de mecanismos permite que el fármaco logre acciones terapéuticas diferenciadas y complementarias, proporcionando una mejora tanto en el estado de ánimo como en los síntomas cognitivos de la depresión unipolar.

1. Inhibición del TSER. La vortioxetina actúa de manera similar a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), bloqueando el TSER (transportador de serotonina), lo que aumenta los niveles de serotonina en la sinapsis. Este aumento de serotonina facilita los efectos antidepresivos clásicos, que han sido bien documentados y explicados en las Figuras 7-10 a 7-15, ilustrando el aumento de serotonina como una estrategia para mejorar los síntomas depresivos.
2. Agonismo del 5HT_1A. Por otro lado, la vortioxetina también actúa como un agonista del receptor 5HT_1A, un subtipo de receptor de serotonina. Esta acción tiene varios efectos importantes:
   • Refuerza la liberación de dopamina en ciertas áreas del cerebro, lo cual contribuye a la mejora cognitiva y a una mejora del estado de ánimo.
   • Aumenta la liberación de noradrenalina y acetilcolina, dos neurotransmisores críticos para las funciones cognitivas y la motivación.

En combinación, estos dos mecanismos actúan sinérgicamente para lograr una mejora integral en los síntomas de la depresión unipolar. Por un lado, la inhibición del TSER aumenta los niveles de serotonina, aliviando los síntomas depresivos, mientras que el agonismo del 5HT1A tiene un efecto procognitivo al potenciar la liberación de neurotransmisores relacionados con la atención, la memoria y la velocidad de procesamiento.

En resumen, la vortioxetina no solo actúa como un inhibidor de la recaptación de serotonina (TSER), sino que también funciona como un agonista del receptor 5HT1A. Estos mecanismos permiten aumentar tanto la serotonina como otros neurotransmisores críticos, logrando efectos antidepresivos y mejoras significativas en la cognición. Esto le confiere un perfil de tratamiento integral para la depresión unipolar, especialmente para aquellos pacientes que presentan deterioro cognitivo asociado a su cuadro clínico.

Inhibición del TSER y antagonismo presináptico de 5HT1B/D

La inhibición del transportador de serotonina (TSER), combinada con el antagonismo de los autorreceptores 5HT1B/D, es una estrategia que teóricamente permite elevar los niveles de serotonina de manera más efectiva que con la simple inhibición del TSER. Esta combinación de mecanismos es clave para potenciar la liberación de serotonina y así maximizar los efectos terapéuticos.

1. Autorreceptores 5HT1B/D (Figura 7-51A). Los autorreceptores 5HT1B/D se encuentran en el terminal axónico de las neuronas serotoninérgicas. Su función principal es regular la liberación de serotonina mediante un mecanismo de retroalimentación negativa. Es decir, cuando hay un exceso de serotonina en la sinapsis, estos autorreceptores se activan, desincentivando la liberación adicional de serotonina para mantener un equilibrio.
2. Inhibición del TSER (Figura 7-51B). Cuando se inhibe el TSER mediante un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), se impide que la serotonina vuelva al interior de la neurona presináptica, lo que resulta en una acumulación de serotonina en la sinapsis. Sin embargo, esta acumulación estimula los autorreceptores 5HT1B/D, que, como se mencionó, desactivan la liberación de serotonina como una respuesta natural para evitar una sobrecarga sináptica.
3. Antagonismo del receptor 5HT1B/D (Figura 7-51C). Para contrarrestar esta regulación negativa, se puede bloquear los autorreceptores 5HT1B/D. Esto se hace mediante un antagonista específico que evita que estos receptores se activen por la serotonina. Como resultado, se elimina el freno de la retroalimentación negativa, lo que permite una liberación continua y sostenida de serotonina en la sinapsis.

En resumen, la combinación de la inhibición del TSER con el antagonismo de los autorreceptores 5HT1B/D permite una acumulación significativa de serotonina en la sinapsis, ya que se bloquea el mecanismo de retroalimentación que, de otra forma, desactivaría la liberación de serotonina. Este enfoque maximiza la disponibilidad de serotonina, lo cual puede ser beneficioso para lograr un efecto antidepresivo más potente y sostenido.

Agonismo/Antagonismo Parcial de 5HT1B en Heterorreceptores

Un mecanismo adicional que podría explicar las acciones antidepresivas y procognitivas de la vortioxetina es su capacidad para actuar como agonista/antagonista parcial en los receptores 5HT1B que se encuentran en las terminales nerviosas presinápticas de diferentes neurotransmisores, como la acetilcolina (ACh), dopamina (DA), histamina (HA) y noradrenalina (NA), en la corteza prefrontal.

1. Inhibición inicial de la liberación de neurotransmisores (Figura 7-52A). Los receptores 5HT1B en estos terminales nerviosos pueden funcionar como heterorreceptores. La activación de estos receptores por la serotonina tiende a inhibir la liberación de estos neurotransmisores en la corteza prefrontal. Este mecanismo es clave para la regulación de la actividad neurotransmisora en esta área del cerebro.
2. Efecto del antagonismo/agonismo parcial de 5HT1B (Figura 7-52B). Cuando un antagonista o agonista parcial del 5HT1B bloquea la acción inhibitoria de estos receptores, se produce una liberación aumentada de estos neurotransmisores clave. La acetilcolina, dopamina, histamina y noradrenalina son neurotransmisores implicados en funciones cognitivas y en la regulación del estado de ánimo.

Este mecanismo de acción específico de la vortioxetina podría explicar su capacidad para:

• Mejorar los síntomas cognitivos al elevar la disponibilidad de acetilcolina y dopamina.
• Potenciar los efectos antidepresivos mediante la liberación de noradrenalina y dopamina.

La combinación de inhibición del TSER junto con el agonismo/antagonismo parcial del 5HT1B en estos heterorreceptores permite una liberación sinérgica de neurotransmisores, contribuyendo a la eficacia de la vortioxetina tanto en el tratamiento de la depresión unipolar como en la mejora de la cognición.

Inhibición del TSER y Antagonismo de 5HT₃

Un mecanismo adicional que permite potenciar la liberación de neurotransmisores procognitivos como la acetilcolina (ACh), dopamina (DA) y noradrenalina (NA) es a través del antagonismo de los receptores 5HT3.

1. Inhibición de la liberación de NA y ACh por los receptores 5HT₃ (Figura 7-43, parte superior). En la primera parte de la figura se observa cómo los receptores 5HT3, cuando son estimulados por la serotonina, activan interneuronas de tipo GABA. Estas interneuronas inhiben la liberación de noradrenalina desde el locus coeruleus y de acetilcolina desde la corteza prefrontal y el prosencéfalo basal. Este proceso genera un efecto inhibitorio en la liberación de estos neurotransmisores clave para la cognición.
2. Antagonismo de 5HT₃ y aumento de la liberación de NA y ACh (Figura 7-43, parte inferior). Cuando un fármaco como la vortioxetina actúa como antagonista de los receptores 5HT3, se bloquea la acción inhibitoria del GABA sobre las neuronas noradrenérgicas y colinérgicas. Esto resulta en una desinhibición que provoca una mayor liberación de noradrenalina y acetilcolina, favoreciendo una mejora en las funciones cognitivas.

Relación con Vortioxetina: En el caso de la vortioxetina, este antagonismo de 5HT3 se suma a su capacidad de inhibir el TSER, lo que eleva los niveles de serotonina disponibles en las sinapsis. La inhibición del TSER junto con el antagonismo de 5HT3 se considera uno de los mecanismos más potentes de la vortioxetina para mejorar tanto los síntomas depresivos como los síntomas cognitivos.

Este doble mecanismo facilita la liberación de neurotransmisores procognitivos, ayudando a mejorar la velocidad de procesamiento y otras funciones cognitivas afectadas en trastornos del estado de ánimo como la depresión unipolar.

Inhibición del TSER y Antagonismo de 5HT₇

• Mecanismo de acción de la Vortioxetina
  • Inhibición del TSER: La vortioxetina inhibe el transportador de serotonina (TSER), lo cual aumenta la cantidad de serotonina disponible en la sinapsis. Esto es un mecanismo común en muchos antidepresivos y es crucial para mejorar los síntomas depresivos.
  • Antagonismo de los Receptores 5HT7: La vortioxetina bloquea los receptores 5HT7, que tienen dos efectos importantes:
    • Aumento de la liberación de serotonina: En condiciones normales, la serotonina se autoregula e inhibe su propia liberación. Sin embargo, el bloqueo de los receptores 5HT7 evita esta autoregulación, especialmente cuando también hay inhibición del TSER. Esto resulta en un aumento de los niveles de serotonina en el cerebro.
    • Modulación de la liberación de glutamato: Los receptores 5HT7 están relacionados con la regulación del neurotransmisor glutamato en la corteza prefrontal. Al bloquear estos receptores, se aumenta la liberación de glutamato y otros neurotransmisores, como dopamina y noradrenalina. Esto tiene un efecto procognitivo, es decir, mejora las funciones cognitivas como la memoria y la atención.

• Relación con otros neurotransmisores
  • Regulación de Interneuronas GABA: El antagonismo del receptor 5HT7 también afecta a las interneuronas GABA. En el núcleo del raphe (una región del cerebro que regula la liberación de serotonina), el bloqueo de 5HT7 evita que las interneuronas GABA inhiban la liberación de serotonina, lo cual aumenta su cantidad disponible.
  • Potenciación de otros neurotransmisores: La vortioxetina también potencia la liberación de otros neurotransmisores antidepresivos y procognitivos como:
    • Dopamina
    • Noradrenalina
    • Acetilcolina
    • Histamina
    Esta potenciación se logra a través de una combinación de acciones sobre distintos receptores de serotonina, como el agonismo de 5HT1A y el antagonismo parcial de 5HT3.

Comparación con otros fármacos: Muchos otros agentes que también bloquean los receptores 5HT7, como la trazodona, quetiapina, brexpiprazol, aripiprazol y lurasidona, han demostrado eficacia en el tratamiento de la depresión. Sin embargo, la vortioxetina se destaca por sus múltiples acciones, lo que podría explicar sus beneficios procognitivos y antidepresivos más amplios.

Conclusión: En resumen, la vortioxetina combina de forma única varios mecanismos de acción, incluyendo la inhibición del TSER, el antagonismo de 5HT7 y la modulación de otros receptores de serotonina. Esto no solo aumenta la liberación de serotonina sino que también potencia otros neurotransmisores clave, como la dopamina y la noradrenalina, lo cual puede explicar su capacidad para mejorar los síntomas cognitivos en la depresión mayor.

Esta combinación sinérgica de mecanismos hace que la vortioxetina sea un tratamiento eficaz para la depresión, con la ventaja añadida de mejorar los síntomas cognitivos, como la memoria y la atención, que suelen verse afectados en los pacientes con depresión.

Esteroides neuroactivos

Los esteroides neuroactivos son una categoría especial de compuestos que tienen un impacto relevante en el tratamiento de la depresión mayor, especialmente por su rápida acción. En este contexto, se destacan dos importantes esteroides neuroactivos: la brexanolona y el SAGE-217, un análogo sintético de la alopregnanolona.

Brexanolona

La brexanolona (Figura 7-55) es una formulación intravenosa de alopregnanolona, que se administra en un periodo de 60 horas para el tratamiento de la depresión posparto. Este medicamento ha mostrado un efecto antidepresivo rápido y sostenido. Durante el embarazo, las mujeres presentan niveles elevados de alopregnanolona, y tras el parto, estos niveles descienden abruptamente, desencadenando un episodio depresivo en algunas mujeres vulnerables. La administración intravenosa de brexanolona restaura rápidamente estos niveles, mitigando la depresión y facilitando la adaptación a los niveles más bajos tras el tratamiento.

Los esteroides neuroactivos, como la alopregnanolona, se unen a los receptores GABA_A en un sitio específico llamado sitio alostérico (Figura 7-56). Aquí, estos esteroides potencian la acción inhibidora del GABA en estos receptores. Se dirigen tanto a los receptores GABA_A sensibles a benzodiazepinas (como se muestra en la Figura 7-56A) como a los receptores insensibles a benzodiazepinas (Figura 7-56B). Esta acción es clave, ya que se cree que los efectos antidepresivos están mediados por la interacción con estos receptores insensibles a benzodiazepinas, que regulan la inhibición tónica.

SAGE-217

El SAGE-217 (Figura 7-57) es un análogo sintético de la alopregnanolona que se está evaluando como un tratamiento antidepresivo de acción rápida para el trastorno depresivo mayor. Los resultados preliminares han sido prometedores, mostrando que este fármaco puede ser eficaz en la reducción rápida de síntomas depresivos.

Acción sobre los receptores GABA_A

Estos esteroides actúan potenciando la acción del GABA en los receptores GABA_A, los cuales son fundamentales para la regulación de la inhibición neuronal. Estudios han demostrado que los niveles de GABA son reducidos en el plasma, el líquido cefalorraquídeo y el cerebro de pacientes deprimidos. Además, se ha observado una disminución de interneuronas GABA y de los niveles de ARNm que codifican subtipos específicos de los receptores GABA_A insensibles a las benzodiazepinas en cerebros de pacientes deprimidos que han muerto por suicidio. Esta información sugiere que los esteroides neuroactivos como la alopregnanolona y su análogo sintético pueden compensar estos defectos y, de esta manera, ofrecer un tratamiento rápido y eficaz para la depresión mayor.

En resumen, la brexanolona y el SAGE-217 representan un avance significativo en los tratamientos antidepresivos rápidos, especialmente para condiciones como la depresión posparto. Estos esteroides neuroactivos actúan sobre los receptores GABA_A, potenciando la inhibición tónica y proporcionando alivio de los síntomas depresivos de manera rápida y sostenida.

Resistencia al tratamiento en depresión unipolar

Elección del tratamiento para la resistencia al tratamiento en depresión a partir de pruebas genéticas

Contexto y Potencial de las Pruebas Genéticas en Depresión Resistente. Las pruebas genéticas están transformando la elección de tratamientos en salud mental, particularmente en casos de depresión resistente, donde los tratamientos de primera línea no han funcionado o han generado efectos adversos. Estas pruebas se basan en el análisis de variantes genéticas que afectan el metabolismo y la eficacia de los medicamentos, permitiendo una aproximación más personalizada y específica. En otras áreas de la medicina, el genotipado se utiliza con éxito para optimizar tratamientos; este enfoque está comenzando a aplicarse en salud mental y se espera que, en el futuro, el perfil genético completo del paciente forme parte de su historia clínica para una toma de decisiones más precisa.

Genes Evaluados en las Pruebas Genéticas. Las pruebas genéticas para seleccionar tratamientos antidepresivos evalúan principalmente dos tipos de genes:

1. Genes Farmacocinéticos: Involucran el metabolismo de los medicamentos, particularmente las enzimas del sistema del citocromo P450 (CYP450), que son esenciales para metabolizar una gran variedad de fármacos. Variantes genéticas de CYP450 pueden predecir si un paciente metabolizará el fármaco rápidamente o lentamente, influyendo en los niveles del medicamento en su organismo. Esto ayuda a anticipar si un fármaco alcanzará niveles suficientemente altos para ser eficaz o si, por el contrario, niveles excesivos podrían llevar a efectos secundarios.
2. Genes Farmacodinámicos: A diferencia de los farmacocinéticos, estos genes influyen en la respuesta terapéutica del fármaco. Variantes en estos genes pueden afectar la sensibilidad del paciente a los efectos de ciertos medicamentos en el cerebro, regulando su eficacia y tolerancia. En conjunto, los datos farmacodinámicos permiten estimar la probabilidad de que un fármaco específico sea efectivo o cause efectos adversos.

Combinación de Genotipado y Fenotipado. Una práctica complementaria en el tratamiento de la depresión resistente es combinar el genotipado de CYP450 con el fenotipado o medición de niveles plasmáticos reales del medicamento. Mientras el genotipado predice el perfil metabólico del paciente, el fenotipado mide la concentración exacta del fármaco en sangre, ofreciendo una perspectiva completa sobre cómo el paciente está metabolizando y respondiendo al tratamiento. Esta información combinada puede ayudar al médico a ajustar la dosis o cambiar el medicamento para reducir efectos secundarios y aumentar la eficacia.

Limitaciones y Desafíos de las Pruebas Genéticas en Psicofarmacología. Si bien las pruebas genéticas son valiosas para predecir predisposiciones metabólicas y farmacológicas, no garantizan una respuesta clínica específica. Es decir, las pruebas pueden indicar si un paciente tiene una mayor probabilidad de respuesta o tolerancia, pero no aseguran cuál será el fármaco óptimo para el tratamiento. Esto se debe a que la respuesta a los antidepresivos no es “todo o nada” y depende de múltiples factores además de la genética. Así, aunque las pruebas brindan una herramienta valiosa en el proceso de selección, el médico deberá usar también su juicio clínico y el historial de tratamiento del paciente.

Aplicación Clínica: “Peso de la Evidencia” y Enriquecimiento de Decisiones. En la práctica, la genética ayuda a fortalecer la decisión clínica. A menudo, se habla de una estrategia de “peso de la evidencia”, en la cual la información genética no dictamina un tratamiento único sino que permite al médico formular hipótesis informadas. Con esta información, el médico evalúa las opciones de tratamiento pendientes y selecciona aquellas con mayor probabilidad de éxito para cada paciente. De esta forma, la genética permite reducir la incertidumbre y contribuye a evitar la selección aleatoria, fomentando decisiones basadas en la neurobiología del paciente.

Beneficios de la Farmacogenómica en Depresión Resistente La farmacogenómica es especialmente útil en depresión resistente, ya que ofrece información concreta para personalizar el tratamiento y ajustar dosis. Gracias a estas pruebas, el médico puede prever mejor la probabilidad de respuesta y la tolerabilidad, con el objetivo de optimizar el tratamiento y reducir la aparición de efectos adversos, proporcionando al paciente una experiencia terapéutica mejorada.

Conclusiones: Las pruebas genéticas son una herramienta emergente en el tratamiento de la depresión resistente. Aunque no ofrecen una certeza absoluta, sí aportan datos clave que complementan la historia clínica y la experiencia de tratamientos previos, permitiendo al médico tomar decisiones informadas. En conjunto, las pruebas genéticas en combinación con el perfil de tratamiento del paciente ofrecen un enfoque más preciso que incrementa la probabilidad de éxito terapéutico y minimiza riesgos, brindando a los pacientes una esperanza renovada en la eficacia de su tratamiento.

Estrategias de refuerzo para la depresión unipolar

1. Contexto de la Depresión Unipolar Resistente

• En depresión unipolar, la efectividad de los tratamientos tiende a reducirse cuanto más fármacos se prueban, por lo que en casos de resistencia, se suele recurrir a combinaciones de tratamientos desde etapas tempranas.
• Estas combinaciones buscan sumar mecanismos sinérgicos que puedan mejorar la respuesta del paciente y alcanzar la remisión.

2. Uso de Antagonistas/Agonistas Parciales de Serotonina y Dopamina:

Fármaco	Evidencia de Eficacia	Aprobado por la FDA para Depresión Bipolar	Aprobado por la FDA para Manía Bipolar	Aprobado por la FDA para Mantenimiento en Bipolaridad	Aprobado por la FDA para Trastorno Depresivo Mayor
Aripiprazol	Sí, MMX	Sí	Sí, MMX	Sí	Sí, adjunto
Asenapina	Sí, MMX, DMX	Sí	Sí, MMX, DMX	Sí	Sí, adjunto
Brexpiprazol	Sí	–	–	–	Sí, adjunto
Cariprazina	Sí, DMX*	Sí	Sí, DMX	Sí	–
Lurasidona	Sí, MMX	Sí	Sí, MMX	Sí	–
Olanzapina	Sí	Sí (con fluoxetina)	Sí, MMX	Sí	Sí, adjunto (con fluoxetina)
Quetiapina	Sí, MMX	Sí	Sí, MMX	Sí	–
Risperidona	Sí	–	Sí, MMX	Sí	–
Ziprasidona	Sí	–	Sí	Sí	–

Fármacos desarrollados para el tratamiento de la psicosis, como los antagonistas y agonistas parciales de serotonina/dopamina, se han incorporado como potenciadores en depresión resistente. Estos agentes se combinan frecuentemente con antidepresivos ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina) o IRSN (Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina) cuando los antidepresivos de primera línea han fallado.

3. Combinación de Olanzapina y Fluoxetina:

• Eficacia y Mecanismo de Acción:
  • La olanzapina, un antagonista de los receptores de dopamina D2 y serotonina 5HT2A, está aprobada para tratar la esquizofrenia, la manía bipolar y el mantenimiento de la depresión.
  • Su capacidad para bloquear el receptor 5HT2A está relacionada con su potencial para mejorar el estado de ánimo.
  • La combinación con fluoxetina (un ISRS) potencia los efectos antidepresivos, ya que ambos fármacos actúan como antagonistas de 5HT2C, aumentando el bloqueo neto de este receptor.
• Beneficios Terapéuticos:
  • Al actuar sobre la recaptación de serotonina y bloquear el receptor 5HT2C, esta combinación se considera un potente inhibidor de TSER/5HT2C, lo que le permite ser altamente eficaz para la depresión unipolar resistente.
• Consideraciones sobre Efectos Secundarios:
  • Aunque efectiva, la combinación de olanzapina y fluoxetina está asociada a efectos secundarios como un aumento significativo de peso y trastornos metabólicos, lo cual limita su uso prolongado y requiere de un monitoreo cuidadoso en pacientes.

Conclusión: Las combinaciones de tratamiento en depresión resistente buscan aumentar la eficacia al sumar mecanismos sinérgicos. La estrategia de combinar agentes antidepresivos con antagonistas de dopamina y serotonina ha demostrado ser una opción eficaz en depresión unipolar resistente. Sin embargo, estos tratamientos, especialmente la combinación olanzapina-fluoxetina, presentan efectos secundarios considerables, como aumento de peso y trastornos metabólicos, lo que limita su aplicabilidad y hace necesario un seguimiento exhaustivo de cada caso.

Quetiapina

La quetiapina es un antipsicótico atípico aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia, la manía bipolar aguda y el mantenimiento del trastorno bipolar. También se utiliza como agente potenciador de los ISRS/IRSN en el tratamiento de la depresión resistente, debido a su acción sobre múltiples receptores, lo que refuerza su potencial antidepresivo.

• Mecanismos de Acción
  • Antagonismo D2: Este mecanismo es clave para su uso en esquizofrenia y bipolaridad, ya que modula los niveles de dopamina, reduciendo síntomas psicóticos y maníacos.
  • Acción de Norquetiapina: La norquetiapina, un metabolito activo de la quetiapina, inhibe el transportador de noradrenalina (NAT), lo que puede contribuir a la eficacia antidepresiva. También actúa en los receptores 5HT2C, potenciando los efectos ansiolíticos y de mejora del ánimo.
  • Otros Receptores Serotoninérgicos y Adrenérgicos:
    • 5HT2A: Su antagonismo en este receptor está vinculado con efectos sedantes y mejora del sueño, además de un efecto antidepresivo.
    • 5HT7: Bloquear este receptor puede mejorar los síntomas cognitivos y depresivos.
    • α2A: La inhibición en estos receptores ayuda a aumentar la liberación de noradrenalina y serotonina, reforzando el efecto antidepresivo.
    • 5HT1A: Al actuar sobre este receptor, se reduce la ansiedad y se mejora el estado de ánimo.
  • Sinergia Potente de Mecanismos Antidepresivos: La combinación de acciones sobre varios receptores produce un efecto antidepresivo sinérgico, lo cual la hace especialmente útil como potenciador en casos de depresión resistente.

• Efectos Secundarios
  • Sedación: Debido a su acción sobre receptores histamínicos y adrenérgicos, puede causar sedación, lo cual puede ser beneficioso en pacientes con insomnio pero limitante para otros.
  • Aumento de Peso y Alteraciones Metabólicas: Estas son consecuencias comunes en el tratamiento a largo plazo, y pueden requerir vigilancia médica debido al riesgo de síndrome metabólico.

• Aplicaciones Clínicas
  • Depresión Bipolar: La quetiapina está aprobada tanto para la depresión bipolar como para la depresión unipolar resistente en combinación con otros antidepresivos.
  • Esquizofrenia y Trastorno Bipolar: Su eficacia en estas condiciones se debe a su capacidad para equilibrar los sistemas de dopamina y serotonina, lo cual controla tanto síntomas maníacos como depresivos.

Conclusión: La quetiapina es un antipsicótico con un amplio perfil de acción que incluye el antagonismo de múltiples receptores (D2, 5HT2A, 5HT2C, α2A) y efectos sobre el transportador de noradrenalina mediante su metabolito norquetiapina. Esto la convierte en un agente útil en el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión resistente. Sin embargo, su uso prolongado requiere atención por los posibles efectos secundarios de sedación y alteraciones metabólicas.rgia teórica que potencia su efecto antidepresivo. Sin embargo, la quetiapina presenta efectos secundarios como sedación, aumento de peso y alteraciones metabólicas. También está aprobada para el tratamiento de la depresión bipolar.

Aripiprazol

El aripiprazol es un agonista parcial de D2 y 5HT1A que se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia, manía bipolar aguda y mantenimiento del trastorno bipolar. En Estados Unidos, también se ha convertido en uno de los agentes de refuerzo más recetados para el tratamiento de la depresión mayor unipolar resistente, en combinación con antidepresivos como los ISRS/IRSN.

Mecanismos de Acción:

• Agonismo Parcial D2: Esta propiedad es fundamental para su efectividad en esquizofrenia y manía bipolar, ya que permite una regulación equilibrada de la actividad dopaminérgica sin bloquear totalmente los receptores D2, lo cual minimiza el riesgo de efectos secundarios extrapiramidales.
• Agonismo Parcial 5HT1A: Contribuye a su efecto antidepresivo, modulando la liberación de serotonina, lo que ayuda a reducir los síntomas depresivos y ansiosos.
• Antagonismo en D3, 5HT7, 5HT2C y α2: Estas acciones secundarias pueden potenciar los efectos antidepresivos y estabilizadores del ánimo. El antagonismo de los receptores 5HT7 y 5HT2C, en particular, podría mejorar la función cognitiva y el estado de ánimo en pacientes deprimidos.

Tolerabilidad y Efectos Secundarios. Generalmente bien tolerado: El aripiprazol tiene un perfil favorable de efectos secundarios, con bajo riesgo de aumento de peso comparado con otros antipsicóticos.

• Acatisia: Aunque es menos frecuente que en otros medicamentos, algunos pacientes pueden experimentar acatisia (inquietud motora), lo cual debe ser monitoreado.

Aplicaciones Clínicas:

• Esquizofrenia y Trastorno Bipolar: Aripiprazol es efectivo en el control de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, y también en la estabilización de episodios maníacos y en la prevención de recaídas en pacientes bipolares.
• Depresión Mayor Resistente: En combinación con antidepresivos, se ha demostrado que el aripiprazol puede ser eficaz para mejorar la respuesta en pacientes con depresión mayor que no han respondido adecuadamente a otros tratamientos.

Conclusión: El aripiprazol es un antipsicótico atípico versátil que combina agonismo parcial en D2 y 5HT1A con antagonismo en varios receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos. Esta combinación de acciones permite que sea eficaz en esquizofrenia, manía bipolar y como potenciador en depresión mayor resistente. A pesar de su bajo perfil de efectos secundarios, la acatisia puede ser un efecto adverso en algunos pacientes, lo cual requiere supervisión clínica.

Brexpiprazol

El brexpiprazol es un fármaco aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia y como complemento en la depresión unipolar resistente. Aunque no está aprobado para la depresión bipolar, su perfil de acción le permite ser un tratamiento efectivo en varias condiciones psiquiátricas.

• Mecanismos de Acción
  • Agonismo parcial D2 y 5HT1A: Esta acción contribuye tanto a su eficacia en la esquizofrenia como a su efecto antidepresivo en depresión unipolar.
  • Antagonismo de receptores 5HT2A, 5HT7 y α1: Estas propiedades adicionales reducen la acatisia (inquietud motora) comparado con otros agentes como el aripiprazol. Además, el antagonismo α1, específicamente en la corteza prefrontal (CPF), puede reducir efectos secundarios motores y contribuir a la eficacia antidepresiva.

Papel del Antagonismo α1 en la Modulación de la Dopamina (Ver Figura 7-58). El antagonismo de receptores α1 potencia la liberación de dopamina en dos circuitos clave:

1. Vía Nigroestriatal (Figura 7-58A):
   • Mecanismo: Al bloquear los receptores α1 en neuronas piramidales de la corteza que proyectan hacia la sustancia negra (SN), se reduce la activación de interneuronas de GABA. Esto permite la desinhibición de la dopamina en el estriado motor, lo cual ayuda a disminuir síntomas de parkinsonismo inducido por fármacos, mejorando la función motora.
2. Vía Mesocortical hacia la Corteza Prefrontal (Figura 7-58B):
   • Mecanismo: El bloqueo α1 y 5HT2A facilita la liberación de dopamina en la CPF, lo que contribuye a la mejora del estado de ánimo, síntomas afectivos y síntomas cognitivos. Este efecto sinérgico se traduce en un potencial efecto antidepresivo al aumentar la disponibilidad de dopamina en áreas clave para la regulación del humor y la cognición.

• Aplicaciones Clínicas
  • Depresión Resistente: Gracias a su acción sinérgica en el antagonismo α1 y 5HT2A, el brexpiprazol facilita la liberación de dopamina en la CPF, lo cual es beneficioso para la depresión unipolar resistente al tratamiento con ISRS/IRSN.
  • Reducción de Agitación en Alzheimer y TEPT: El aumento de dopamina en la CPF contribuye a un mejor control de la agitación en pacientes con Alzheimer y a la reducción de síntomas en el TEPT.

Conclusión: El brexpiprazol destaca por su acción multifacética que combina agonismo parcial en D2 y 5HT1A, con antagonismo en 5HT2A, 5HT7 y α1. Este perfil le permite ofrecer beneficios tanto en esquizofrenia como en depresión unipolar resistente. Su capacidad para aumentar la liberación de dopamina en la corteza prefrontal se traduce en mejoras clínicas significativas, desde la reducción de efectos secundarios motores hasta el potencial efecto antidepresivo y el control de la agitación en otros trastornos psiquiátricos.

Cariprazina

La cariprazina es un antipsicótico atípico con perfil de agonista parcial en los receptores de dopamina (D2 y D3) y serotonina (5HT1A), así como antagonista en 5HT2A, 5HT2B y α2. Su acción en estos múltiples receptores le confiere una gran versatilidad en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo.

1. Agonismo Parcial en D2 y D3: Este mecanismo permite una regulación ajustada de la dopamina, útil tanto para el control de síntomas de la manía bipolar como de la depresión bipolar.
2. Agonismo Parcial en 5HT1A: Su acción en este receptor de serotonina contribuye a su efecto ansiolítico y antidepresivo, modulando el estado de ánimo de forma más equilibrada.
3. Antagonismo en 5HT2A y 5HT2B: Estos efectos contribuyen a reducir síntomas depresivos y pueden mejorar la tolerancia a la cariprazina cuando se usa como complemento de otros antidepresivos.
4. Antagonismo α2: Esta acción potencia la liberación de noradrenalina, lo cual refuerza su potencial antidepresivo y puede mejorar la energía y motivación en pacientes con depresión.

• Aplicaciones Clínicas
  • Trastorno Bipolar: La cariprazina está aprobada para el tratamiento de la manía aguda y depresión bipolar, gracias a su acción moduladora de dopamina y serotonina.
  • Depresión Unipolar Resistente: Se ha demostrado que es eficaz como complemento de ISRS/IRSN en casos de depresión unipolar resistente, aportando un efecto potenciador.

Conclusión: La cariprazina es un agente multifuncional con actividad en varios receptores, lo que la hace especialmente útil en el tratamiento de trastornos bipolares y como complemento en depresión unipolar resistente. Su perfil de agonista parcial y antagonista en distintos receptores proporciona una modulación equilibrada de la dopamina y la serotonina, reduciendo el riesgo de efectos secundarios severos y ofreciendo una opción eficaz para pacientes que no responden a tratamientos estándar.

Ketamina

La ketamina es un anestésico que, en dosis subanestésicas administradas por vía intravenosa, ha demostrado un inicio rápido de efectos antidepresivos en pacientes con depresión resistente, especialmente en aquellos que no responden a los tratamientos convencionales dirigidos a las monoaminas. Esta acción rápida representa una revolución en el tratamiento de la depresión, logrando mejoras casi inmediatas en el estado de ánimo y, en algunos casos, una reducción de los pensamientos suicidas. Sin embargo, estos efectos no son duraderos y suelen desaparecer en pocos días, lo que en algunos casos lleva a la necesidad de infusiones repetidas o al uso combinado con otros antidepresivos para prolongar sus beneficios.

Mecanismo de acción en el sistema NMDA y liberación de glutamato: La ketamina funciona principalmente como un antagonista del receptor NMDA del glutamato. Este bloqueo del NMDA genera una liberación en cascada de glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro, que luego activa los receptores AMPA. La estimulación de los receptores AMPA es esencial, ya que desencadena la cascada de señalización intracelular ERK y AKT (Figura 7-61A), que a su vez activa la vía mTOR, promoviendo la sinaptogénesis y la formación de nuevas espinas dendríticas en neuronas corticales (Figura 7-61B). Este fenómeno se observa rápidamente, en cuestión de minutos a horas tras la administración, lo que hipotéticamente explica el inicio veloz del efecto antidepresivo.

Hipótesis neurotrófica: BDNF y VEGF: La ketamina también estimula la liberación de factores neurotróficos como el BDNF (Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro) y el VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) a través de una afluencia de calcio mediada por canales sensibles a voltaje (Figura 7-62A y 7-62B). Estos factores son cruciales para la formación y fortalecimiento de conexiones sinápticas, lo que ayuda a revertir la atrofia sináptica observada en pacientes con depresión crónica y facilita una mejoría en la plasticidad neuronal. La activación de los receptores TRKB y FLK1 por BDNF y VEGF respectivamente desencadena una serie de reacciones intracelulares que culminan en la formación de nuevas conexiones sinápticas en la corteza prefrontal, crucial para la regulación del estado de ánimo y la función cognitiva.

Diferencias entre los enantiómeros R-ketamina y S-ketamina: La ketamina administrada como tratamiento es una mezcla racémica de R- y S-ketamina (Figura 7-59). Ambos enantiómeros tienen afinidades diferentes por los receptores, pero sus efectos terapéuticos y secundarios aún son objeto de estudio. Actualmente, se debate si las acciones antidepresivas de la ketamina están también vinculadas a otros receptores, incluyendo los μ-opioides, lo que añadiría complejidad a su mecanismo de acción.

Conclusión: La ketamina ofrece una opción de tratamiento innovadora para la depresión resistente, con un inicio rápido de efecto mediado por la activación de la sinaptogénesis y la plasticidad neuronal a través de las vías AMPA y mTOR. Aunque sus efectos antidepresivos son generalmente temporales, su capacidad para inducir una mejoría rápida en la plasticidad sináptica representa una ventaja considerable frente a los antidepresivos tradicionales, que suelen requerir semanas para ser efectivos.

Esketamina

La esketamina es el enantiómero S de la ketamina, aprobado específicamente para el tratamiento de la depresión resistente. Su formulación está diseñada para ser administrada de forma intranasal, lo que evita la necesidad de infusiones intravenosas, facilitando su uso y ampliando su accesibilidad en contextos clínicos (Figura 7-63).

Aunque la farmacología exacta de los enantiómeros R y S de la ketamina sigue en investigación, se ha comprobado que la esketamina tiene una acción antidepresiva de inicio rápido, similar a la ketamina racémica. Actúa principalmente a través de la inhibición de los receptores NMDA y de otras vías moleculares aún en estudio, lo que contribuye a su rápida efectividad en el alivio de los síntomas depresivos.

La esketamina se administra inicialmente dos veces por semana y, una vez estabilizada la respuesta, puede reducirse a una dosificación semanal o quincenal como potenciador de los antidepresivos estándar. Su administración intranasal permite una rápida absorción, haciendo que los efectos antidepresivos se manifiesten rápidamente, lo cual es crucial en pacientes con síntomas graves y resistentes a otros tratamientos.

En estudios a largo plazo de hasta un año, la combinación de esketamina en aerosol nasal con un antidepresivo monoaminérgico oral no probado anteriormente ha mostrado mejoras sostenidas en el estado de ánimo de los pacientes, además de un perfil de seguridad aceptable. Esto respalda su uso como un complemento eficaz en el tratamiento de la depresión resistente, ofreciendo una opción para quienes no han respondido a tratamientos convencionales.

En resumen, la esketamina destaca por su capacidad de acción rápida y por su modalidad de administración práctica, consolidándose como una alternativa prometedora en el tratamiento de la depresión resistente al añadir un potente refuerzo antidepresivo a las opciones terapéuticas estándar.

Otras combinaciones de fármacos para la depresión resistente al tratamiento

Para mejorar los tratamientos con monoaminas en la depresión unipolar, existen estrategias de potenciación que involucran agentes que, aunque no son eficaces como monoterapia, pueden amplificar la efectividad de los antidepresivos monoaminérgicos. Entre estas opciones, destacan:

1. Litio: Usado comúnmente en el tratamiento del trastorno bipolar, el litio puede actuar como potenciador cuando se combina con antidepresivos, aumentando su eficacia en casos de depresión resistente.
2. Buspirona: Este ansiolítico, que actúa sobre los receptores de serotonina, se utiliza a menudo como un complemento para mejorar el efecto de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
3. Terapia tiroidea: La administración de hormonas tiroideas, como la triyodotironina (T3), puede ayudar a potenciar la respuesta antidepresiva en pacientes con un metabolismo tiroideo normal o subóptimo.
4. Combinación de dos fármacos monoaminérgicos: Esta estrategia implica combinar dos antidepresivos que ya están aprobados para la depresión unipolar. Al unir sus mecanismos de acción, se busca una sinergia farmacológica que mejore la respuesta clínica.

Es importante señalar que, aunque estas estrategias de potenciación pueden ser muy populares y efectivas en la práctica clínica, ninguna de ellas cuenta con una aprobación específica para su uso en la potenciación de antidepresivos.

Litio

El litio, conocido principalmente por su uso en el tratamiento de la manía en el trastorno bipolar, también se ha utilizado como potenciador en la depresión unipolar resistente al tratamiento. Su combinación con inhibidores de la recaptación de monoaminas, en particular con antidepresivos tricíclicos, ha mostrado mejorar la respuesta en pacientes que no responden adecuadamente a los antidepresivos convencionales.

Características de la potenciación con litio:

• Dosis bajas: Para la depresión unipolar resistente, el litio se administra en dosis más bajas que las empleadas en el tratamiento de la manía.
• Uso en desuso: Aunque en el pasado fue una estrategia común para potenciar antidepresivos, en años recientes su uso ha disminuido debido a la disponibilidad de otros tratamientos y preocupaciones sobre efectos secundarios.

En conclusión, aunque el litio puede ser útil para mejorar la respuesta en casos de depresión unipolar resistente, su uso como potenciador ha perdido popularidad en la práctica clínica actual.

Buspirona

La buspirona es un agonista parcial de los receptores 5HT1A de serotonina, lo cual hace que su combinación con un ISRS (Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina) o un IRSN (Inhibidor de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina) sea similar al mecanismo de otros fármacos como la vilazodona o la vortioxetina. Esto se debe a que estos agentes también modulan los receptores serotoninérgicos, mejorando potencialmente la respuesta antidepresiva.

Características de la potenciación con buspirona:

• Propiedades de agonista parcial 5HT1A: Al actuar sobre este receptor, la buspirona puede complementar la acción de los ISRS/IRSN, intensificando sus efectos en el tratamiento de la depresión.
• Estrategia de potenciación serotoninérgica: Al igual que otros agentes con propiedades 5HT1A (como la quetiapina, aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina), la buspirona puede ser útil en la potenciación de antidepresivos monoaminérgicos.
• Menor uso en la actualidad: A pesar de su potencial como potenciador, el uso de buspirona ha disminuido, siendo menos común que otros agentes con propiedades similares.

En conclusión, aunque la buspirona puede ser útil para potenciar la eficacia de los ISRS/IRSN en el tratamiento de la depresión resistente, su uso ha sido desplazado por otros fármacos con efectos más robustos o mejor perfil de tolerabilidad.

Hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas han sido utilizadas en el tratamiento de la depresión resistente para potenciar la efectividad de los antidepresivos, especialmente en pacientes que no responden adecuadamente a la medicación o que necesitan un inicio de acción más rápido. Estas hormonas actúan a través de su unión a receptores nucleares que, al activarse, forman un factor de transcripción que puede influir en la expresión genética.

Mecanismo de acción y efecto potenciador:

• Regulación neuronal: Las hormonas tiroideas influyen en la organización neuronal, promoviendo la arborización y formación de sinapsis. Estas capacidades ayudan a potenciar la actividad de los neurotransmisores de monoamina (como la serotonina, noradrenalina y dopamina), lo que podría explicar su efecto antidepresivo.
• Aceleración y aumento de eficacia de los antidepresivos: Su uso ha mostrado mejorar y acelerar la respuesta en algunos pacientes cuando se combina con antidepresivos, tanto en depresión unipolar como en bipolar.

Situación actual: A pesar de estos beneficios, el uso de hormonas tiroideas como agente potenciador en la depresión ha disminuido en los últimos años, posiblemente debido a la preferencia por otros tratamientos con perfiles de seguridad y eficacia más establecidos en el contexto psiquiátrico actual.

Combo de triple-acción: ISRS/IRSN ± IRND

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